硫酸羟氯喹、多西环素联合0.1%他克莫司软膏治疗玫瑰痤疮的临床疗效观察

谢 玲，彭 慧，李龙年，杨 涛，万春雷，曾招林

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000）

玫瑰痤疮又称酒渣鼻，是一种主要累及面中部的慢性炎症性皮肤疾病，临床表现为阵发性潮红、持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱，严重者发生肥大增生改变，并伴有刺痛、瘙痒、紧绷、干燥、肿胀等不适感。根据其不同的临床表现，分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大增生型、眼型，其中红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型较为常见［1］。目前关于本病的确切发病机制尚不明确，研究发现与遗传、外界刺激因素（紫外线照射、外用糖皮质激素、乙醇摄入等）、微生物菌群失调、皮肤天然免疫屏障损害、神经血管功能失调以及免疫系统紊乱有关［2］。本病病程迁延、影响美观以及产生不愉快的主观感受，严重影响了患者的身心健康，因此采取有效治疗方法极为重要。本研究探讨了硫酸羟氯喹、多西环素联合0.1%他克莫司软膏治疗玫瑰痤疮的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料获取赣南医学院第一附属医院于2019 年6 月—2020 年5 月收治的67 例玫瑰痤疮患者的临床资料，随机分为治疗组37 例和对照组30例，治疗组中男性9例，女性28例，年龄18～49岁，平均（32.78±9.55）岁，病程3～38 个月，平均（15.24±9.91）个月；对照组中男性6 例，女性24 例，年龄20～50 岁，平均（32.73±9.24）岁，病程3～36 个月，平均（14.50±9.94）个月。两组患者在性别、年龄及病程方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准（1）符合美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会制定的玫瑰痤疮诊断标准［3］；（2）年龄18～50 岁；（3）临床资料完整；（4）无相关药物过敏史；（5）依从性良好。

1.3 排除标准（1）痤疮、激素依赖性皮炎、接触性皮炎、颜面粟粒性狼疮、面部脂溢性皮炎等；（2）对本次研究药物过敏者；（3）哺乳期或妊娠妇女；（4）严重系统性疾病或恶性肿瘤患者；（5）结缔组织疾病患者；（6）近2个月内治疗过者；（7）有眼底病变者；（8）失访者及中途退出者。

1.4 治疗方法治疗方案为：硫酸羟氯喹片，每次0.2 g，每日2次，口服；盐酸多西环素片，每次0.1 g，每日1次，口服；0.1%他克莫司软膏，外用于面部皮疹处，每日2次。治疗组予以硫酸羟氯喹、多西环素联合0.1%他克莫司软膏治疗，对照组仅以硫酸羟氯喹和多西环素治疗，连续治疗4周。

1.5 观察指标（1）分别观察治疗前、治疗1 周、2周、4 周两组患者的客观症状及自觉症状，并记录不良反应。客观症状有红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱，自觉症状有瘙痒。并采用红斑及毛细血管扩张评分标准［4］分别对患者客观症状及自觉症状进行评价，见表1。皮损积分=客观症状积分+主观症状积分，积分越高症状越重。

表1 红斑及毛细血管扩张评分标准

（2）临床疗效观察：根据红斑及毛细血管扩张评分计算疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前皮损积分×100%。根据玫瑰痤疮医师全球评分（Physician's global assessment，PGA）标准［5］，痊愈：疗效指数100%；显效：疗效指数75%～100%；好转：疗效指数50%～75%；无效：疗效指数＜50%（包括皮损无改善及皮损加重）。总有效率=（痊愈数+显效数+好转数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析。计量资料用均数±标准差表示，对于皮损积分采用t 检验比较两组间差异；比较组间有效率采用χ²检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者皮损积分比较两组患者治疗前后皮损积分详见表2。治疗前两组患者皮损积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗1周、2周后，两组患者皮损积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗4 周后，治疗组患者皮损积分改善明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者临床疗效比较两组患者疗效比较，详见表3。治疗第4 周后，治疗组患者临床总有效率为86.49%，对照组为63.33%，治疗组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（χ²=4.886，P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后皮损积分比较/

表2 两组患者治疗前后皮损积分比较/

组别治疗组对照组t值P值n 37 30治疗前6.19±2.44 5.93±2.27 0.440 0.661治疗1周5.89±2.38 5.80±2.19 0.163 0.871治疗2周4.76±2.24 4.87±2.16-0.203 0.840治疗4周2.46±1.59 3.77±2.42-2.658 0.010

表3 两组患者临床疗效比较/例

2.3 两组患者不良反应发生情况比较治疗组有5 例患者出现局部刺激症状，表现为面部轻度红肿、瘙痒、灼热、刺痛等皮肤不适感，继续用药1 周后症状消失，两组患者均未出现胃肠道反应、视力模糊、头晕、色素沉着、色素减退等其他严重不良反应。

3 讨 论

玫瑰痤疮是面部皮肤的一种病因不明的慢性炎症性疾病［6］。据统计，世界范围内超过5%的人患有玫瑰痤疮［7］，各年龄段均可发病，主要集中在30岁左右，并且女性患病率更高。玫瑰痤疮的发病机制尚不明确，但有研究表明，多种刺激因素导致角质形成细胞Toll 样受体2 表达上调，使抗菌肽LL37介导的炎症级联反应激活，上调IL-8、IL-10 等炎症因子的表达，趋化多种炎症细胞，同时生成活性氧，引起皮肤天然免疫防御功能和屏障功能受损，促进血管增生及纤维化，进而导致玫瑰痤疮发生［8］。

多西环素可通过抗菌［9］和抗炎［10］作用在玫瑰痤疮治疗中发挥作用。虽然多西环素抗炎、抗菌作用强大，但在临床实践中发现，单纯使用多西环素治疗玫瑰痤疮，易复发［11］。硫酸羟氯喹具有抗炎、抗免疫、抗增生、抗紫外线损伤等多种作用［12］，研究发现硫酸羟氯喹联合他克莫司软膏能有效减少面部红斑，提升治疗效果［13］。

他克莫司是一种新型的大环内酯类化合物，具有很强的抗炎、免疫调节和止痒等多重作用［14］。近年来，已证实他克莫司对一些炎症性皮肤病的疗效显著［15］。他克莫司的作用机制类似于环孢素，但由于其分子量较小，皮肤渗透性强，能够与胞内特异性受体结合，高效地抑制钙调神经磷酸酶的钙调蛋白活性，从而抑制T淋巴细胞的活化和增殖［16］，选择性抑制炎症细胞因子的转录，并且阻止肥大细胞及嗜碱性粒细胞内组胺的释放，起到了较强的抗炎、止痒作用［15］；已发现他克莫司软膏对玫瑰痤疮的治疗效果明显［15］，这可能与以上抗炎机制缓解了瘙痒症状和炎症反应有关。然而，他克莫司软膏对病原体感染的治疗效果尚无法达到预期目标［17］，因此联合具有强大抗菌作用的多西环素可以产生协同互补的作用。另外，他克莫司尚无抗紫外线损伤的报道，因此，联合具有明确抗紫外线损伤作用的羟氯喹可以获得更好治疗效果。本研究中，治疗组获得较好疗效，可能与多西环素、他克莫司和羟氯喹通过以上抗炎、抗菌、抗光敏途径协同发挥作用有关。与此同时，他克莫司软膏还可促进皮肤胶原合成和皮肤屏障修复［17］。研究发现玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能受损［2］，因此玫瑰痤疮的治疗还需兼顾皮肤屏障的修复。他克莫司软膏可在抑制局部皮肤炎症同时促进皮肤屏障的恢复，多方面促进皮损的改善。

总之，硫酸羟氯喹、多西环素联合0.1%他克莫司软膏治疗玫瑰痤疮的临床疗效明显，可更好地改善患者病情，安全性好。当然，仍需要更大样本量、更长的随诊时间来进一步验证这一联合治疗方案对玫瑰痤疮的临床疗效。