焦虑性抑郁症临床研究进展*

赵冰骢 费宇彤 石 川 杨昕婧 姜会梨 图 娅

抑郁障碍和焦虑障碍是临床最为常见的两类情感障碍。最新精神障碍调查显示，我国抑郁障碍和焦虑障碍的终生患病率分别为6.8%和7.6%，12个月患病率分别为3.6%和5.0%[1]。荟萃分析发现所有类型的焦虑症状或焦虑障碍均能预测随后的抑郁症状或抑郁障碍，反之亦然，提示抑郁和焦虑互为危险因素[2]。显而易见，评估抑郁患者的焦虑程度具有重要意义。基于焦虑与抑郁的紧密联系，学界提出了焦虑性抑郁症(Anxious Depression)的概念，并认为其属于一种严重的临床抑郁亚型[3，4]。本文主要就焦虑性抑郁症在诊断、患病率、临床表现、神经生物学特征及临床治疗方面的主要发现和最新进展进行全面综述。

1 诊断

此前研究者主要采用维度标准和综合征性标准诊断焦虑性抑郁症[3]。维度标准是指在国际疾病分类第10版(ICD-10)抑郁发作或精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)重性抑郁障碍(MDD)诊断基础上伴发高水平焦虑症状，如汉密尔顿抑郁量表(HAMD)焦虑/躯体化因子≥7分。综合征性标准指在MDD诊断基础上共病至少一种焦虑障碍。与后者相比，采用维度标准诊断焦虑性抑郁症具有省时易行的优势[4，5]。由于许多伴有显著焦虑症状的抑郁患者未能完全达到焦虑障碍的阈值而无法被综合征性标准识别，维度标准被认为更加贴合临床实际[6]。

2013年发布的DSM-5手册尽管未能将焦虑性抑郁症明确归属于一类诊断学亚型，但提出了伴焦虑痛苦标注(anxious distress specifier)，即在MDD或心境恶劣的大部分时间内存在以下至少2项症状：(1)感觉激动或紧张；(2)感觉异常的坐立不安；(3)因担心而难以集中注意力；(4)害怕可能发生可怕的事情；(5)感觉可能失去自我控制。尽管仍有部分研究者对该标注的有效性持怀疑态度，这一临床工具的推行势必将促进学界对于焦虑性抑郁症领域的深入认知。

从早期的维度和综合征性标准到DSM-5手册伴焦虑痛苦标注的提出，反映了临床和科研工作者对于焦虑抑郁共病现象认知日趋完善的过程。然而，由于精神疾病之间存在广泛而复杂的交织现象，基于患者临床症状定义和分类的新版诊断标准仍具有明显的局限性。从长远来看，建立以遗传学和神经解剖学为主的、以神经生物学为基础的框架将可能为焦虑性抑郁症的诊断和治疗带来新的突破。

2 患病率

迄今为止最大型的前瞻性MDD临床研究—抑郁症序贯治疗项目(STAR*D)采用维度标准发现美国MDD患者(n=2 876)中焦虑性抑郁症患病率为53%[7]。我国MDD患者(n=375)中维度焦虑性抑郁症患病率为70%[5]。采用综合征性标准的研究中，世界卫生组织跨国精神健康调研(n=74 045)显示，46%的终生MDD患者共病至少一种终生焦虑障碍，在12个月MDD患者中，52%共病终生焦虑障碍，42%共病12个月焦虑障碍[8]。当MDD共病不同种类焦虑障碍时患病率也有所差异，美国酒精和相关疾病流行病学调查III(NESARC-III)显示MDD患者中最为常见的共病焦虑障碍是广泛性焦虑，其终生和12个月患病率分别达到20.5%和19.9%，居于第二、三位的是创伤后应激障碍和特殊恐怖症[9]。目前应用伴焦虑痛苦标注的流行病学研究仍较为有限。美加两国联合开展的国际情绪障碍协作项目发现MDD患者(n=830)中有56%达到了伴焦虑痛苦的标准[10]。NESARC-III研究中，美国终生MDD患者(n=7 432)和12个月MDD患者(n=448)中伴焦虑痛苦的比例分别达到75%和70%[9]。

由于诊断方法、调查人群和纳排标准等异质性，不同研究中焦虑性抑郁症的患病率波动在42%～75%之间，均处于较高水平，提示其确为一种不容忽视的重大抑郁类型。因此，有必要对焦虑性抑郁症的临床和神经生物学表现，以及不同干预措施的临床疗效开展深入研究。

3 临床表现

采用不同诊断标准的研究中焦虑性抑郁症患者的临床特征也不尽相同，但与非焦虑性抑郁症(Nonanxious Depression)患者相比均具有显著差异。STAR*D项目较为全面地对比了焦虑性抑郁症和非焦虑性抑郁症患者在临床表现上的差异，发现前者以女性居多，通常年龄更大、抑郁程度更高、生活质量和受教育程度更低，更可能产生自杀想法、尝试自杀行为、进入初级保健机构、出现忧郁或非典型症状特征，也更可能达到焦虑障碍的阈值[4，7，11]。此外，研究者还发现维度焦虑性抑郁症患者通常具有更好的精神运动功能和认知功能，更明显的疼痛和功能障碍以及更差的工作和社交适应能力[12～15]。病程方面，维度焦虑性抑郁症患者当前抑郁发作的持续时间更长，但起病时间和抑郁发作次数与非焦虑性抑郁症患者相似[6]。研究者采用综合征性标准发现，焦虑性抑郁症患者的精神运动功能更好，抑郁症状、角色损害、伤害回避和自杀想法更严重，工作记忆、认知灵活性和信息处理速度更差，其双亲通常患有更加广泛的情感障碍[8，12，16]。此外，共病不同焦虑障碍种类和数量的MDD患者临床表现也有所差异，如共病社交恐惧症和广场恐惧症分别多见于青年和门诊MDD患者，共病广泛性焦虑者抑郁症状更加严重[17]。共病焦虑障碍越多，患者预后越差，并且抑郁、焦虑和躯体症状的严重程度直至发病10年后仍显著高于非焦虑性抑郁症患者[18]。采用伴焦虑痛苦标注的研究则发现焦虑性抑郁症患者住院次数和自杀意念更多，抑郁症状、认知损害和职场障碍更严重，生活质量更低[10]。

4 神经生物学特征

近年来，研究者从不同角度揭示了焦虑性抑郁症有别于非焦虑性抑郁症的神经生物学特征，包括更严重的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能紊乱和免疫激活，以及脑结构和功能异常改变。由此衍生的一系列神经生物学标记物将有助于推动焦虑性抑郁症诊疗模式的革新。

HPA轴功能异常是MDD患者的重要特征。Menke A等[19]发现与非焦虑性抑郁症患者相比，维度焦虑性抑郁症患者静脉血糖皮质激素受体诱导的FKBP5 mRNA表达增强，皮质醇水平降低。在精神疾病领域，免疫系统和神经系统之间的相互作用近年来也日益受到关注。Baek JH等[20]发现与非焦虑性抑郁症患者相比，维度焦虑性抑郁症患者静脉血嗜碱性粒细胞计数显著减少，分叶核嗜中性粒细胞显著增多。Shim IH等[21]采用伴焦虑痛苦标注发现中-重度和重度焦虑性抑郁症患者比轻-中度患者的C反应蛋白和单核细胞水平更高。Gaspersz R等[22]发现焦虑痛苦与先天细胞因子生成能力增加有关。Kircanski K等[23]发现心率变异性可作为预测维度焦虑性抑郁症患者抗抑郁药疗效的生物标志物，心率变异性较高的患者预后较好。

神经影像学方面，研究者主要通过磁共振成像(MRI)技术从多角度分析了焦虑性抑郁症患者与非焦虑性抑郁症患者及健康对照者脑结构和功能的异同。然而，受限于有限的样本量、研究数量和患者异质性，现有结果仍缺乏较好的一致性。结构MRI研究相对共性的发现包括焦虑性抑郁症患者前额区域灰质体积减小[24]、前额和颞部区域皮层厚度变薄[25]。功能MRI研究主要发现焦虑性抑郁症患者皮层-边缘网络连接模式发生改变[26，27]。

5 临床治疗

尽管有研究发现焦虑性抑郁症和非焦虑性抑郁症患者治疗结局相似[14]，更多研究提示焦虑性抑郁症群体的疗效和安全性结局更差[5～7]，这可能源于其独特的神经生物学特征，并且不同的诊断标准和患者特征也会影响治疗结局。

目前焦虑性抑郁症的主流疗法是药物治疗。第二代抗抑郁药中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)常被用于焦虑性抑郁症的一线治疗。然而，在STAR*D项目中接受西酞普兰治疗的MDD患者，维度焦虑性抑郁症患者的疗效和安全性均比非焦虑性抑郁症患者更差，痊愈率仅为22%[7]。有研究认为尽管SSRIs类、SNRIs类和三环类抗抑郁药在治疗起始阶段对维度焦虑性抑郁症均有疗效，但无法维持应答或痊愈，且焦虑性抑郁症患者发生的不良反应风险更高[28]。新型药物治疗方案中，Wang C等[29]发现重复静注N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮对维度焦虑性抑郁症患者效果显著，然而作为K粉的主要成分，氯胺酮的安全性和远期疗效尚需验证。Thase ME等[30]发现首个吲哚烷基胺类抗抑郁药维拉唑酮治疗焦虑性抑郁症有效。联合用药研究发现，非典型抗精神病药喹硫平、阿立哌唑、依匹哌唑、齐拉西酮作为抗抑郁药的辅助用药对焦虑性抑郁症均有疗效[31～34]，临床治疗中应密切监测联合用药伴随的附加不良反应。此外，苯二氮类药物与SSRIs/SNRIs类药物联用有助于提高焦虑性抑郁症患者的应答速度和总应答率[35]，但长期使用时应警惕药物不良反应和滥用等风险。

非药物疗法中，心理治疗是一类常用的一线抗抑郁疗法。在STAR*D项目第一阶段中对于西酞普兰无应答或部分应答的焦虑性抑郁症患者在第二阶段换用或联用认知疗法后，痊愈率仅为14%～21%，提示初始阶段抗抑郁药疗效不佳的患者后续接受心理治疗的效果也不理想[36]。重复经颅磁刺激(rTMS)疗法此前也被美国食品药品监督管理局批准用于MDD的临床治疗，Diefenbach GJ等[37]发现rTMS能够显著改善难治性MDD患者的抑郁和焦虑症状，并且焦虑性抑郁症和非焦虑性抑郁症患者应答程度相仿。近年来，中医针刺疗法逐渐走向国际，Zhao B等[38]发现电针联合SSRIs类药物对于MDD患者焦虑症状的改善显著优于单纯SSRIs类药物，疗效与安全性的双重优势使得针药联合疗法有望成为焦虑性抑郁症患者又一治疗选择。

6 小结与展望

综上，焦虑性抑郁症患病率高，具有比非焦虑性抑郁症更加复杂的临床表现，通常病情更重、病程更长、生存质量更低、自杀风险更高。焦虑性抑郁症患者的神经生物学特征也与非焦虑性抑郁症患者有所差异，主要表现为更严重的HPA轴功能紊乱和免疫激活，以及情绪调节相关脑区结构和功能连接模式异常改变。治疗方面，焦虑性抑郁症患者往往表现出更差的治疗结局，二代抗抑郁药和心理治疗疗效均不理想，新型药物和联合疗法等手段表现出较好的临床疗效。

尽管焦虑性抑郁症已成为一种不容忽视的严重抑郁类型，该领域的临床研究仍存在明显的局限性。首先，焦虑性抑郁症诊断的多样性使得不同研究间结果的相互比较、合并极为困难。第二，焦虑性抑郁症的神经生物学研究仍较为有限，特别是缺乏对潜在疗法的效应机制探索。第三，现有的焦虑性抑郁症治疗性研究多为事后分析，且样本量普遍较小，无法证实干预措施与治疗结局之间的因果关系。

有鉴于此，未来临床实践当中有必要采用维度标准或伴焦虑痛苦标注开展早期筛查，评估MDD患者的焦虑程度，并通过新型药物或联合治疗等手段提高临床疗效，同时密切监测安全性风险。科研方面，未来研究应尽可能采用统一诊断标准减少异质性，通过分子生物学和神经影像学技术探寻具有临床价值的生物标志物并将其转化为实用可行的诊断指标和治疗靶点，开展具有充足样本量的高质量随机对照试验揭示潜在疗法的治疗效果和安全性，以期为这一重大抑郁类型提供更多治疗选择。