丁苯酞软胶囊对颅内动脉狭窄病人侧支循环的影响

段 毅

颅内动脉狭窄是一种常见的血管病理变化,斑块形成、血管内膜增厚等可引起血管内径缩小、血管狭窄,也可能导致血管闭塞[1-2]。基底动脉、大脑中动脉、椎动脉远端、虹吸段、海绵窦段等均是狭窄的高发部位。颅内动脉狭窄易引起缺血性脑卒中等脑血管意外,流行病学研究显示,在美国约有10%的脑卒中是由颅内动脉狭窄引起,在亚洲一些国家,这个数据接近50%[3]。丁苯酞是从植物芹菜中提取出来的有效成分,可用于多种神经系统疾病的治疗[4-5],但用于颅内动脉狭窄的研究不多。本研究采用丁苯酞软胶囊治疗颅内动脉狭窄,观察其对病人侧支循环的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年3 月—2019 年10 月我院收治的96 例颅内动脉狭窄病人为研究对象。采用随机数字表法将病人分为对照组和观察组。对照组48 例,男32 例,女16 例;年龄(57.9±6.5)岁;合并症:高血压33 例,糖尿病18 例,高脂血症11 例。观察组48 例,男30 例,女18 例;年龄(56.5±6.0)岁;合并症:高血压36 例,糖尿病15 例,高脂血症10 例。两组病人年龄、性别、合并症比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入标准 CT 血管成像(CT angiography,CTA)证实有大脑中动脉或基底动脉狭窄,均满足狭窄程度≥50%的颅内动脉狭窄诊断标准;病人知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 对治疗药物或芹菜过敏;颅内出血、烟雾病、出血性脑卒中、颅内感染;严重肝肾功能障碍;合并精神疾病、严重出血倾向、吞咽功能障碍、恶性肿瘤等。

1.4 治疗方法 对照组积极控制合并症,口服阿司匹林肠溶片(每次100 mg,每日1 次)抑制血小板聚集、阿托伐他汀钙片(每次40 mg,每日1 次)降脂等。观察组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产,生产批号:20180205),每次2粒,每日3 次口服。2 个月为1 个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 脑CT 灌注成像(CTP) 应用128 层Light speed VCT 扫描仪(GE 公司)Perfusion2 软件包分析图像,获得灌注参数的伪彩功能。测量病变侧及对照侧脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、脑血容量(cerebral blood volume,CBV)、对比剂平均通过时间(mean transit time,MTT)、对比剂达峰时间(transit time to the peak,TTP),并计算其相应的相对值(rCBF、rCBV、rMTT、rTTP)。

1.5.2 脑动脉血流动力学 采用经颅多普勒(transcranial doppler,TCD)检测大脑前动脉(anterior cerebral artery,ACA)、大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)、大脑后动脉(posterior cerebral artery,PCA)、椎动脉(vertebral artery,VA)及基底动脉(basilar artery,BA)的血流速度及搏动指数(pulsatility index,PI)。

1.5.3 侧支循环开放情况 CTA 和TCD 评价一级侧支循环前交通动脉、后交通动脉和二级侧支循环眼动脉开放情况及新血管的生成情况。

1.5.4 不良反应 记录两组用药期间的不良反应发生情况。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0 统计软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,组内治疗前后自身比较采用配对t检验,组间比较采用独立样本t检验,不符合正态分布者采用秩和检验;计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后CTP 检测指标比较 治疗前,两组CTP 检测指标比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组rCBV 无明显改变(P＞0.05),rCBF 较治疗前升高(P＜0.05),rMTT、rTTP 较治疗前降低(P＜0.05);观察组治疗后rCBF 高于对照组(P＜0.05),rMTT、rTTP 低于对照组(P＜0.05)。详见表1。观察组治疗前后CTP 变化详见图1。

表1 两组治疗前后CTP 检测指标比较(±s)

表1 两组治疗前后CTP 检测指标比较(±s)

与同组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 时间 例数 rCBF rCBV rMTT rTTP对照组 治疗前 48 0.85±0.10 0.91±0.11 1.19±0.14 1.35±0.12治疗后 48 0.93±0.06① 0.93±0.09 1.13±0.16① 1.28±0.19①观察组 治疗前 48 0.84±0.08 0.93±0.08 1.16±0.07 1.33±0.09治疗后 48 0.97±0.08①② 0.95±0.14 1.02±0.13①② 1.19±0.13①②

图1 观察组治疗前后CTP 变化

2.2 两组治疗前后脑动脉血流动力学指标比较 治疗前,两组脑动脉血流动力学指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组ACA、MCA、PCA、VA、BA 血流速度加快,PI 降低,差异均有统计学意义(P＜0.05);与对照组比较,观察组治疗后ACA、MCA、PCA、VA、BA 血流速度加快,PI 降低,差异均有统计学意义(P＜0.05)。详见表2、表3。

表2 两组治疗前后脑动脉血流速度比较(±s) 单位:cm/s

表2 两组治疗前后脑动脉血流速度比较(±s) 单位:cm/s

与同组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 时间 例数 ACA MCA PCA VA BA对照组 治疗前 48 55.98±3.39 43.66±3.22 29.46±4.09 33.52±4.19 36.45±5.38治疗后 48 58.80±4.74① 45.28±4.39① 34.77±6.62① 36.02±4.28① 40.52±6.19①观察组 治疗前 48 56.78±6.58 42.97±5.72 30.35±5.14 33.87±6.51 35.83±4.07治疗后 48 62.98±6.32①② 49.74±6.58①② 37.14±3.32①② 39.48±6.61①② 44.37±7.56①②

表3 两组治疗前后脑动脉PI 比较(±s)

表3 两组治疗前后脑动脉PI 比较(±s)

与同组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 时间 例数 ACA MCA PCA VA BA对照组 治疗前 48 0.98±0.12 1.03±0.12 0.83±0.18 0.95±0.08 1.02±0.14治疗后 48 0.91±0.17① 0.96±0.12① 0.79±0.10① 0.89±0.14① 0.96±0.08①观察组 治疗前 48 0.96±0.20 1.04±0.11 0.85±0.13 0.92±0.16 1.04±0.12治疗后 48 0.83±0.12①② 0.90±0.09①② 0.74±0.07①② 0.81±0.10①② 0.90±0.13①②

2.3 两组治疗后侧支循环开放情况比较 治疗后,两组眼动脉均未开放,也无新生血管的生成。对照组前交通动脉、后交通动脉平均开放数目为(1.29±0.25)支,观察组前交通动脉、后交通动脉平均开放数目为(1.47±0.35)支,观察明显多于对照组(t=-2.899,P＜0.05)。

2.4 两组不良反应比较 治疗过程中,对照组出现胃肠道不适7 例,头晕头痛3 例,过敏2 例,不良反应发生率为25.0%(12/48);观察组出现胃肠道不适9 例,头晕头痛4 例,过敏1 例,不良反应发生率为29.2%(14/48)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。由于不良反应轻微,均未影响用药。

3 讨 论

由于颅内动脉狭窄的存在,脑血流量降低,狭窄位置易形成血栓,或是出现斑块脱落性栓塞等。患有颅内动脉狭窄的病人会不同程度出现头晕、耳鸣、思维反应迟缓、认知水平降低等多种缺血性症状,如不及时治疗,进而可引发缺血性脑卒中等[6]。对于颅内动脉狭窄的治疗,除积极控制血压、血糖、血脂,积极改变生活方式外[3],改善局部血流、抗凝、抗炎等综合治疗也非常重要。对于颅内动脉狭窄的评价,TCD、高分辨磁共振成像、数字减影血管造影等均是良好的检测手段[7-9]。

丁苯酞化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮,俗称芹菜甲素,是芹菜挥发油的主要成分,也是我国自主研发的新药,有注射剂和软胶囊两个剂型,具有抗血栓形成及抗血小板聚集、保护线粒体和神经元细胞、抗炎抗氧化、促进神经再生等多重功效,已用于缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等多种神经系统性疾病的治疗[10-11]。

本研究结果显示,与对照组相比,观察组rCBF 升高(P＜0.05),rMTT、rTTP 降低(P＜0.05),表明脑组织局部循环障碍的改善更为明显,供血区的灌注明显增加。两组rCBV 均无明显改变,推测是脑血管自身调节所致,虽然责任病变狭窄得到改善,血流量增加,但原来代偿性增加的毛细血管减少,故总的血容积变化不明显。邬刚等[12]研究显示,脑梗死急性期病人加用丁苯酞注射液治疗2 周后,rCBF、rCBV 提高,rMTT降低,也反映了丁苯酞注射液可以提高脑梗死急性期病人病灶区域的脑血流灌注水平[12]。其rCBV 变化与本研究不同,是否与用药剂型及病人不同有关,有待进一步研究。脑血流速度的变化能准确反映脑血流量变化,TCD 通过测定血流速度和血管PI 可以反映病人血流动力学和血管变化,PI 同时可反映颅内血管的弹性、顺应性和血管阻力。本研究结果显示,与对照组比较,观察组ACA、MCA、PCA、VA、BA血流速度加快(P＜0.05),PI 降低(P＜0.05),提示脑血管阻力降低,脑灌注及脑血流量增加,即颅内动脉狭窄得到一定程度的改善,与CTP 的结果吻合,也与多项研究结果[13-14]一致。脑动脉的侧支循环包括三级,一级为Willis 环,二级包括眼动脉、软脑膜侧支等,三级为新生血管。脑血管闭塞后首先开放前交通动脉和后交通动脉,即一级侧支循环;当血流压力难以满足远端供血时,开放二级侧支,如供血仍不能得到满足,机体才会开放三级侧支循环。一级侧支循环是脑血管狭窄和闭塞时的主要代偿途径。本研究中两组病人均未出现二级、三级侧支循环,表明开放一级侧支循环可以满足供血需求。观察组一级侧支循环开放数目明显多于对照组(P＜0.05),也间接表明该组脑灌注改善更为明显。尹丽鹤[15]研究显示,口服丁苯酞软胶囊可明显提高脑梗死病人侧支循环代偿改善率及脑侧支循环分级,一项综述研究也认为,改善缺血脑组织微循环、增加梗死病灶区的侧支血流是丁苯酞治疗脑梗死的主要原因[16]。两组不良反应发生率相近,表明丁苯酞软胶囊安全性良好。然而,本研究为小样本单中心研究,这一结论仍有待多中心、大样本研究的进一步验证。