补阳还五汤联合常规西药治疗稳定型心绞痛疗效及安全性的系统评价

赵 芸,暴雪丽,王 丹,李 平,崔雪峰,李家立

稳定型心绞痛(stable angina pectoris,SAP)为心绞痛最常见类型,是由于冠状动脉局灶性狭窄,在心肌负荷增加时引起心肌急剧性、暂时性缺血缺氧的临床综合征[1]。目前,西医主要依靠硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂以及抗凝等药物手段和手术治疗。根据稳定型心绞痛临床表现可将其归于中医学“胸痹”“厥心痛”“真心痛”等范畴,本虚标实、虚实夹杂为其病机,临床多见气虚阳虚为本,气滞痰瘀为标。一项关于冠心病心绞痛临床中医证型分布的回顾性分析表明,气虚血瘀、心血瘀阻两型为常见主要证型,实邪以血瘀为主,虚证多见气虚[2]。补阳还五汤作为治疗胸痹、心痛的经典古方,功善补气、活血、通络,为主治气虚血瘀的代表方,并且临床研究表明,补阳还五汤治疗稳定型心绞痛确有一定疗效[3]。但大多数样本量小,数据零散,论证强度不高。本研究旨在对补阳还五汤在辅助治疗稳定型心绞痛方面的疗效和安全性进行系统评价,以期为临床治疗提供偱证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源及方法 检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中 国 知 网(CNKI)、万 方 数 据 库(WanFang Data)、中文科技期刊全文数据库(VIP)和中国生物医学光盘数据库(CBM),收集有关补阳还五汤治疗稳定型心绞痛的随机对照试验(RCT),检索时间从建库至2020 年4 月30 日,人工搜集相关研究文献,以补充相关文献数据。中文检索式以中国知网为例:(主题=稳定型心绞痛or 心绞痛稳定型or 冠心病心绞痛)and(主题=补阳还五汤);英文检索式以PubMed 为例,Search((((("angina,stable"[MeSH])OR stable anginas[Title/Abstract])OR stable angina[Title/Abstract])))AND ((Bu Yang Huan Wu Decoction[Title/Abstract])OR Bu Yang Huan Wu soup[Title/Abstract])AND randomized。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 补阳还五汤治疗稳定型心绞痛的临床随机对照试验;语种包括中英文文献。

1.2.2 研究对象 西医诊断参考中华医学会心血管病分会、中华心血管病杂志编辑委员会《稳定性心绞痛诊断和治疗指南》中稳定型心绞痛的诊断标准[4]。

1.2.3 干预措施 对照组为常规西药治疗[包括扩张冠状动脉、抗凝、溶栓、经皮冠状动脉介入(PCI)治疗、调脂稳斑、抗心律失常药物、预防心室重构等常规西医治疗],试验组在常规西药治疗基础上加用补阳还五汤原方或加减辅助治疗,干预时间不得少于2 周。

1.2.4 主要结局指标 ①心绞痛临床疗效;②心电图疗效;③心绞痛发作次数及持续时间;④中医证候疗效;⑤不良反应发生率。

1.3 排除标准 ①综述、系统评价、Meta 分析、名老中医经验总结、摘要、个案报告、理论探讨及动物实验研究类文章;②文中未说明心绞痛类型或诊断为稳定型心绞痛文献;③基线不可比、重复发表或一稿多投类文章;④合并其他疾病的研究文献;⑤合用其他中药治疗方法的文献。

1.4 资料提取 两位心内科专业研究者严格按照制定的纳入与排除标准独立进行文献的筛选,当筛选结果不一致或不确定时与第3 名研究者协商决定。通过NoteExpress 软件进行文献管理,首先排除重复文献,通过阅读题目和摘要初筛文献、阅读全文二次筛选,将符合纳入标准以及初筛待定的文章下载全文,无法通过公共渠道获取全文的,则与作者联系,多种方法仍无法获取全文的予以排除,最后按统一的Excel 表提取数据,主要包括:①文献标题、第一作者及发表年代;②试验组和对照组样本量;③研究对象基线资料;④干预措施(试验组和对照组用药和疗程);⑤结局指标(心绞痛临床疗效、心电图疗效、心绞痛发作次数及持续时间、中医证候疗效、不良反应发生率)。

1.5 质量评价 文献质量评价按照Cochrane 协作网偏倚风险评价标准对纳入研究的方法学质量进行评价,包括:随机序列产生的方法;随机分配序列的隐藏情况;对研究者和受试者实施盲法情况;结局数据的完整性;选择性报告研究结果;其他偏倚来源。依据偏倚风险评估标准,对每项纳入研究做出“低偏倚风险(low risk)”“偏倚风险不确定(unclear risk)”“高偏倚风险(high risk)”的判定。纳入研究出现低风险条目越多,偏倚发生的可能性越低,研究质量越高。

1.6 统计学处理 运用RevMan5.3 软件对纳入文献数据进行统计分析,二分类变量选用比值比(OR)表示,连续变量采用均方差(MD)表示,并计算95%置信区间(CI)值。异质性检验以χ2检验结合I2值判断是否具有统计学异质性。若P≥0.1,I2≤50%,认为各研究间无统计学异质性,采用固定效应模型分析;若P＜0.1,I2＞50%,认为各研究间有统计学异质性,采用随机效应模型分析,并设置亚组分析和敏感性分析,积极找到异质性来源,必要时进行发表偏倚分析,若存在临床异质性无法进行Meta 分析,则进行描述性定性分析。并参照Cochrane Handbook 提供的risk of bias(ROB)评价标准进行质量评价和证据等级评价。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选流程图 初次检索出858 篇,严格按照既定研究方案进行逐一剔除后,最终纳入17篇,文献筛选流程见图1。

2.2 最终纳入文献特征及质量 共纳入17 篇文献[3,5-20],均为中文文献,共涉及1 313 例病人,纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.3 方法学质量评价 ROB 方法学质量评价显示,除一篇文献质量相对较高外,其余文献质量普遍偏低。有6 篇文献提及按随机数字表进行了随机分配,该条目被评为“低偏倚风险”,2 篇[3,6]提及按随机等比例原则进行随机分配,1 篇[7]提及按入院先后顺序进行分配,均被评为“高风险”;其余文献均只提及“随机”分配,但未描述随机方法,因而均被评为“高风险”。所有文献均未提及分配隐藏,因此,该条目均被评为“高风险偏倚”。所有文献中仅有1 篇[14]文献明确提及双盲法,被评为“低风险偏倚”,其余文献均未提及盲法,被评为“高偏倚风险”。所有文献均完整报道了结局指标,该项条目均为“低风险偏倚”。所有文献均不存在选择性报告结局指标,该项条目均为“低风险偏倚”。所有文献均明确声明两组病人基线资料比较差异均无统计学意义,具有可比性,被评为“低风险偏倚”。详见图2。

图2 ROB 方法学质量评价图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 心绞痛临床疗效 共16 项[3,5-14,16-20]研究对心绞痛疗效进行了报道,涉及1 193 例病人,其中试验组600 例,对照组593 例,异质性检验显示,P=0.60,I2=0%,说明各研究间无异质性,采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示,试验组心绞痛临床疗效优于对照组,差异有统计学意义[OR=6.73,95%CI(4.78,9.46),P＜0.000 01],提示常规西药基础上加用补阳还五汤治疗心绞痛疗效明显优于常规西药治疗。详见图3。

图3 两组心绞痛临床疗效比较的森林图

2.4.2 心电图疗效 共5 项研究[9,14,17-19]对心电图疗效进行了报道,涉及339 例病人,其中试验组172 例,对照组167 例。异质性检验显示,P=0.25,I2=26%,说明各研究间异质性较小,采用固定效应模型进行Meta 分析。结果提示,试验组心电图疗效明显优于对照组,两组比较差异有统计学意义[OR=2.95,95%CI(1.85,4.71),P＜0.000 01]。详见图4。

图4 两组心电图疗效比较的森林图

2.4.3 心绞痛发作次数和持续时间 共3 项研究[9,11,15]对心绞痛发作次数和持续时间均进行了报道,涉及304 例病人,其中试验组152 例,对照组152例。心绞痛发作次数异质性检验显示,P＜0.000 01,I2=98%,提示各研究间异质性较大,采用随机效应模型进行Meta 分析,合并效应量差异有统计学意义[MD=-1.59,95%CI(-2.70,-0.48),P=0.005],提示试验组心绞痛发作次数较对照组明显减少;心绞痛持续时间异质性检验显示,P=0.64,I2=0%,显示各研究无异质性,采用固定效应模型进行Meta分析,合并效应量差异有统计学意义[MD=-1.90,95%CI(-2.06,-1.74),P＜0.000 1],提示试验组心绞痛发作持续时间较对照组明显缩短。详见图5、图6。

图5 两组心绞痛发作次数比较的森林图

图6 两组心绞痛持续时间比较的森林图

图7 两组中医证候疗效比较的Meta 分析

2.4.4 中医证候疗效 4 项研究[14,16-17,19]对中医证候疗效进行了报道,涉及255 例病人,其中试验组128例,对照组127 例。异质性检验显示,P=0.70,I2=0%,说明各研究间无异质性,采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示,试验组中医证候疗效明显优于对照组,两组比较差异有统计学意义[OR=4.95,95%CI(2.65,9.24),P＜0.000 01]。详见图7。2.4.5 不良反应发生率 2 项研究[7,11]对不良反应发生率进行了报道,包括恶心、失眠、头晕、呕吐、口干等不良反应。涉及200 例病人,其中试验组100 例,对照组100 例。异质性检验显示,P=0.53,I2=0%,说明各研究间无异质性,采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示,试验组不良事件发生率明显低于对照组,两组比较差异有统计学意义[OR=0.22,95%CI(0.09,0.53),P=0.000 9]。详见图8。

图8 两组不良反应发生率比较的森林图

2.4.6 亚组分析 由于心绞痛发作次数指标统计异质性较大,故根据疗程分别进行亚组分析:对于心绞痛发作次数,其中2 项研究干预疗程为4 周,1 项研究干预疗程为8周,提示疗程可能为影响心绞痛持续时间疗效异质性的因素之一,因此,采用干预疗程不同进行亚组分析,亚组分析显示,治疗时间对药物疗效影响较大,试验组疗程长的病人,心绞痛发作次数更少[MD=-1.90,95%CI(-2.22,-1.58),P＜0.000 01]。详见图9。

图9 心绞痛发作次数亚组分析的森林图

2.4.7 敏感性分析 采用改变效应模式和逐一剔除各单项研究,对各研究结果间进行敏感性分析,汇总结果显示,对于临床疗效、心电图疗效、心绞痛持续时间、中医证候疗效及不良反应发生率指标,I2=0～20%,对于心绞痛发作次数,剔除其中一项研究后[15],发作次数[I2=66%,MD=-2.10,95%CI(-2.49,-1.70),Z=10.49,P＜0.000 01],结果方向和显著性未发生明显改变,提示其结果稳定性较好。

2.4.8 发表偏倚 将纳入研究数量最多的心绞痛疗效结果绘制倒漏斗图,观察图形散点分布的对称情况,结果显示散点左右分布不对称,提示可能存在发表偏倚。详见图10。

图10 临床疗效漏斗图

3 讨 论

与急性冠脉综合征相比,稳定型心绞痛是冠心病最常见类型,临床可表现为短暂性心前区疼痛,可因劳累、饱食、情绪激动以及气候变化等因素诱发。早在2011 年,美国心脏病学会(ACC)指南提出,PCI 治疗或支架植入术可降低心绞痛发病率,但尚未证明能改善稳定型心绞痛病人的生存质量,甚至还可能增加自发性短暂性严重不良心脏事件的发生[21]。因此,相比外科手术和单纯西药治疗,研究中西医药物结合治疗对于延缓全身动脉粥样硬化、改善局灶性狭窄导致的慢性疼痛意义重大[22]。冠心病最主要病理改变是动脉粥样硬化,西医治疗主要从调血脂、抗血小板活性、抗凝降纤、抗氧化、扩血管和抗栓溶栓等方面治疗。中医对此也进行了积极的理论和实践探索,认为其本质是本虚标实,具有“黏、浓、凝、聚”等特点,气虚血瘀是其临床常见证型,益气活血能明显改善临床症状。补阳还五汤作为气虚血瘀代表方剂,方中重黄芪以补脾益气,当归尾活血养血,化瘀而不伤血,赤芍、川芎、桃仁、红花助当归活血化瘀,地龙通经活络。补气药与活血药相配,气旺血行,活血又不伤正,共奏补气活血通络之功。补阳还五汤广泛运用于冠心病心绞痛的临床实践中,疗效确切。现代药理学研究也证实,该方具有扩张血管、改善血液流变学、降低血黏度、提高组织耐氧能力、改善微循环、降低血脂、抗凝抗血小板、抗炎、降低纤维蛋白原、抗氧化应激和保护血管内皮细胞等多重作用[23-24]。

本次系统评价研究结果显示,与单纯西药治疗比较,在常规西药治疗基础上联合补阳还五汤治疗能够提高临床疗效[OR=6.73,95%CI(4.78,9.46),P＜0.000 01]、心电图疗效[OR=2.95,95%CI(1.85,4.71),P＜0.000 01]、中医证候疗效[OR=4.95,95%CI(2.65,9.24),P＜0.000 01],减少心绞痛发作次数[MD=-1.59,95%CI(-2.70,-0.48),P=0.005],缩短发作持续时间[MD=-1.90,95%CI(-2.06,-1.74),P＜0.0001],且不良反应较少[OR=0.22,95%CI(0.09,0.53),P=0.000 9]。根据干预疗程进行亚组分析,结果表明治疗时间对药物疗效有影响,试验组疗程长的病人,心绞痛发作次数更少[MD=-1.90,95%CI(-2.22,-1.58),Z=11.75,P＜0.000 01]。采用逐一剔除法或改变效应模型进行敏感性分析显示各项研究指标稳定型较好。但本研究尚有局限性:①纳入研究中17 篇均提及随机,有10 项研究提及了明确的随机方法,其中6 篇为随机数字表法,2 篇为随机等比例原则法,1 篇按入院先后顺序方法,1 篇提及平均分组法,其他研究没有指出明确的随机方法,研究质量不高。②仅有1 篇提及双盲法,1 篇提及单盲法,其余研究盲法及分配隐藏不好判断。③纳入文献均为阳性结果,存在一定的发表偏倚,可能与阴性结果发表困难有关。④纳入研究涉及心绞痛分级,硝酸甘油给药剂量以及病程的不一致,可能造成偏倚风险。⑤纳入研究的结局指标心绞痛疗效、心电图疗效、心绞痛发作次数及持续时间、中医证候疗效指标均为短期症状改善指标,缺乏对冠心病心绞痛病人临床长期结局的随访,如生活质量等指标。⑥纳入研究的疗效标准判断比较主观,缺乏统一的评判标准,可能造成偏倚风险。

综上所述,现有证据表明,补阳还五汤加味联合常规西药治疗能有效提高临床疗效、心电图疗效、中医证候疗效,减少心绞痛发作次数,缩短发作持续时间,并且不良反应较少,用药安全性较好。但由于本系统评价纳入研究方法学质量普遍不高,样本量较小,该结论有待开展大样本、多中心的随机对照试验加以验证,并不断更新。