先天性肾病综合征1例报告及文献复习

陈丽颖 李志鑫 饶 睿 刘振球

四川省乐山市人民医院儿科 614000

先天性肾病综合征(CNS)通常指出生3个月内发病，临床表现符合肾病综合征(NS，大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症)。现将收治的1例CNS患儿的临床表现、实验室检查、治疗经过、基因分析等进行总结，并复习相关文献，提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 患儿女，日龄13d。因“双下肢浮肿、发现蛋白尿5+d”入院。患儿系第5胎，第2产，孕37+2周，单胎，因母亲妊娠合并急性胰腺炎行剖宫产，Apgar评分不详，产重3 320g，羊水Ⅲ度粪染，量30ml，脐带、胎盘无异常，否认宫内窘迫，无胎膜早破，无窒息史。生后人工喂养，体重无明显增长。家族史：患儿父亲35岁，母亲37岁，母亲有胃炎、胰腺炎、高血脂病史，父亲身体健康，非近亲结婚，有一姐，8岁，脑瘫。家人无类似病史，家族中无肾脏病患者。

1.2 检查 入院查体：体温36.5℃，脉搏132次/min，呼吸47次/min，血压95/53mmHg(1mmHg=0.133kPa)，体重3.38kg，身长52cm。外貌成熟儿，反应欠佳，面色、肤色苍白，双眼睑轻度水肿，双肺听诊呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音。心率132次/min，心音欠有力，律齐，可闻及Ⅱ/Ⅵ级心脏杂音。腹膨隆，腹壁肿胀，无腹壁静脉曲张，肝右肋下2cm，脾脏肋下未触及，无移动性浊音，双下肢肿胀压之凹陷，会阴部肿胀。实验室检查：当地医院实验室检查：(1)尿蛋白3+，潜血2+ ；(2)血生化：ALB 17.5g，肾功无明显异常。(3)腹部彩超：肝胆胰脾双肾及腹腔未见明显异常。(4)胸片：右肺渗出性病变。入院后实验室检查：(1)尿液：黄色清亮，潜血1+，蛋白质3+，微量白蛋白定性(+)。(2)入院时查：总蛋白27g/L，白蛋白13.1g/L，血Ca2+1.62mmol/L 。胆固醇7.79mmol/L，甘油三酯4.05mmol/L。出院前查：总蛋白26.6g/L，白蛋白9.3g/L。(3)肌酐3.8μmol/L，尿微量蛋白浓度2.126g/L。(4)免疫Ⅰ号：免疫球蛋白G 0.884g/L，补体C3 0.48g/L，补体C4 0.11g/L。(5)HIV抗体、梅毒抗体、梅毒快速血浆反应素、结核抗体：阴性。(6)腹部彩超：①双肾形态结构及血供未见明显异常；②双侧输尿管未见明显扩张。(7)胸片：肺炎。(8)因患儿系新生儿，未行肾脏穿刺活检。

1.3 治疗及转归 患儿有大量蛋白尿，有严重低蛋白血症，最低时白蛋白<10g/L，水肿，高胆固醇血症。住院后反复给予人血白蛋白输注，并给予补钙、人免疫球蛋白等，经治疗患儿白蛋白未提升，还有下降趋势。入院治疗17d后，家长放弃治疗出院。

1.4 随访 出院时患儿仍存在水肿，出院前最近一次查白蛋白为9.3g/L，患儿于生后4个月左右死亡。

2 基因分析

患儿家系调查未发现家族中有类似疾病的成员。在知情同意情况下，采患儿、父、母的血完善先天性肾病相关基因检测：发现患儿存在NPHS1p．R1109X(c．3325C>T)，NPHS1p．D310N(c．928G>A)(剪切区)复合杂合突变。如图1所示。

图1 患儿基因检测

发现患儿父亲NPHS1基因存在杂合突变，c．3325C>T，(编码区第3 325号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶)，导致氨基酸改变p.R1109X(无义突变)，患儿母亲无该位点变异。该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低。见图2。

图2 患儿父亲基因检测

发现患儿母亲NPHS1基因存在错义突变，c.928G>A，(编码区第928号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤)，导致氨基酸改变p.D310N(第310号氨基酸由天冬氨酸变异为天冬酰胺)。患儿父亲无该位点变异。该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低。如图3所示。

图3 患儿母亲基因检测

3 讨论

3.1 CNS的分型和基因突变 CNS根据病因可分为原发性(遗传性)和继发性(非遗传性)，继发性由多种病原体宫内感染或母亲疾病等导致,如梅毒、弓形体、巨细胞病毒、风疹病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒以及疟疾等，除感染外，母亲SLE也可合并CNS[1]。原发性CNS由多个基因突变所致，目前已明确可以导致CNS的基因有NPHS1、NPHS2、WT1、PLCE1、LAMB2等[2]，其中NPHS1、NPHS2编码蛋白多为肾小球裂孔膈膜蛋白分子，WT1、LMX1B编码蛋白为正常足细胞功能和发育所必需的转录因子或酶，LAMB2编码蛋白为肾小球基底膜结构分子[3]。本例患儿基因检测发现存在NPHS1基因杂合突变。本病发病机理为肾小球裂孔隔膜蛋白的编码基因NPHS1突变导致，导致足细胞足突间的裂孔隔膜受损，从而出现大量蛋白尿。

依据有无其他系统受累，又可分为非综合征型(non-syndromic)或单发型(isolated)和综合征型(syndromic)，前者包括:Nephrin基因突变(NPHS1、芬兰型CNS)、Podocin基因突变(NPHS2)、WT1基因突变(单发型CNS)、PLCε1基因突变和LAMB2基因突变(单发型CNS);后者包括:WT1基因突变(Denys-Drash和Frasier综合征)、LAMB2基因突变(Pierson综合征)、LAMB3基因突变(赫茨交界性大疱性表皮松解症)、LMX1B基因突变(甲—髌综合征)、线粒体疾病(COQ2、COQ6)、CNS伴脑部畸形、Galloway Mowat综合征(基因不明)、CNS伴其他畸形(没有脑部畸形)和CNS伴心室扩大(基因不明)[4]。WT1基因突变为常染色体显性遗传，NPHS1、NPHS2、LAMB2和PLCε1等基因突变均为常染色体隐性遗传[5]。

国外、国内报道CNS较常见的基因突变为编码nephrin蛋白的NPHS1基因的突变，NPHS1基因突变导致的CNS综合征，临床上多指芬兰型CNS综合征，目前发现的突变位点数以百计，其中有2个典型突变：Fin-major(p.IJ41fsx91)和Finminor(p.Rll09x)，94%的CNS病例有此两型突变，前者占78%，后者为16%[6]。

3.2 CNS的治疗 对于继发性CNS，主要针对其原发病治疗，如感染所致者，采用强有力的抗感染治疗，病情常明显好转，不出现不可逆性肾脏损害[7]。对原发性CNS，无特殊有效的治疗，类固醇激素或免疫抑制剂治疗无效。主要采取对症治疗及营养支持治疗。对于大多数原发性CNS患儿，肾移植是唯一有效的治疗方式。预后差，病情进行性发展，多死于感染、肾衰竭、出血等。