川崎病患儿心血管损伤影响因素及sST2、NT-proBNP对其预测评估价值

王 慧，田 霞

河南科技大学附属许昌市中心医院(河南 许昌 461000)

川崎病(Kawasaki’s Disease，KD)即黏膜皮肤淋巴结综合征，是一种表现为全身性血管性炎症病变的小儿急性疾病，多发于5岁以下儿童，男性多于女性[1]。该病患儿临床症状一般表现为发热、皮疹、口腔粘膜弥漫充血等，发病率逐年增加。研究表明[2]KD是导致儿童发生心血管并发症和获得性心脏病的主要原因。KD主要损伤患儿冠状动脉，当患儿未接受及时有效地治疗时，累及冠状动脉，发生心血管损伤的风险可高达25%，随着病情加重，可能发生冠状动脉瘤破裂，进而导致患儿死亡[3]。因此是否发生冠状动脉损伤及病情的严重程度是影响预后的关键。由于KD缺乏典型的临床表现，从而增加了临床鉴别诊断难度，导致一部分患儿在确诊时冠状动脉已发生损伤，错过了最佳治疗时间，影响预后[4]，因此需要寻找灵敏性、特异性良好的新指标。肿瘤发生抑制蛋白2(Suppression of Tumorigenicity 2,ST2)是由于心肌细胞受到生物机械性作用力后产生的一种心肌蛋白，参与炎性反应、心血管疾病的发生发展过程[5]。N末端B型脑钠肽原(N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide,NT-proBNP)是由于心脏受到外界刺激，主要由心室心肌细胞合成和分泌的多肽，可以有效反映心脏功能，作为心衰及严重程度的判断指标之一[6]。有文献表明[7]ST2配体与白介素-33(IL-33)结合，能激活下游信号传导通路，调节心肌细胞与心肌成纤维细胞负荷的免疫应答，继而降低心肌纤维化、心肌细胞凋亡风险。而可溶性ST2(Soluble ST2,sST2)可与ST2配体竞争性结合IL-33，从而抑制IL-33与ST2配体结合，降低IL-33/ST2配体信号传导通路对心血管的保护作用。既往关于NT-proBNP、sST2的研究主要集中在心衰和心脏功能方面，但是关于两者在KD患儿心血管损伤方面的研究尚少。基于此，本研究通过分析KD患儿发生心血管损伤的影响因素及血浆NT-proBNP、sST2预测KD患儿是否发生心血管损伤，为临床诊断和治疗KD合并心血管损伤患儿提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2016年6月-2019年6月许昌市中心医院诊治的KD患儿42例，纳入标准：①符合《川崎病诊断、治疗及长期处理指南》中KD诊断标准[8]；②病情处于急性期。排除标准：①合并肝、肾及心脏功能障碍；②入院前使用阿司匹林等药物治疗者；③近1个月内接受丙种球蛋白(IVIG)，或IVIG联合激素，以及阿司匹林等治疗者；④腺病毒、疱疹病毒等感染患儿。参照《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[9]提出的冠状动脉病变临床分级标准，根据入院时超声心动图显示的图体表面积校正后的冠状动脉管腔内径Z值，将患儿分成心血管损伤组(n=12)和心血管未损伤组(n=30)。其中，心血管损伤组中男性7例、女性5例；年龄1～6岁，平均(2.15±0.63)岁；发热病程5～13 d，平均(8.92±1.85)d。心血管未损伤组中男性22例、女性8例；年龄1～7岁，平均(2.64±0.72)岁；发热病程4～13 d，平均值(8.87±1.81)d。

1.2方法入院时采集所有患儿血液样本2 mL，使用EDTA-K2进行抗凝处理，1 500 r/min离心15 min，获得的血浆置于EP管中，-80 ℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆sST2、IL-33水平，试剂盒购自长瑞森医疗科技有限公司，检测方法严格按照试剂盒说明书进行。采用mini-VIDAS全自动酶联荧光分析仪检测血浆NT-proBNP水平，试剂盒及配套试剂购自上海朗顿生物科技有限公司，所有步骤严格按照试剂盒说明书操作。

1.3观察指标记录两组患儿一般情况，包括年龄、性别、静脉是否注射免疫球蛋白(IVIG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、白蛋白、球蛋白、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞计数、血小板计数、血浆sST2、IL-33、NT-proBNP水平等。

2 结果

2.1一般资料比较两组患儿在性别、热程、皮肤改变、结膜充血、唇及口腔改变、颈部淋巴结肿大、手足硬肿、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、ESR、球蛋白等比较，差异无统计学意义(P>0.05)；心血管损伤组的年龄、HDL-C、白蛋白低于心血管未损伤组，而注射IVIG时间、CRP大于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2入院时血浆sST2、IL-33、NT-proBNP水平比较心血管损伤组的血浆sST2、IL-33、NT-proBNP水平显著高于心血管未损伤组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者入院时血浆sST2、IL-33、NT-proBNP水平比较

2.3KD患儿发生心血管损伤的多因素Logistic回归分析以并发心血管损伤情况为因变量(并发=1，未并发=0)，以“年龄、注射IVIG时间、CRP、HDL-C、白蛋白、sST2、IL-33、NT-proBNP”为自变量；经多因素Logistic回归分析显示，CRP、HDL-C、白蛋白、sST2、IL-33及NT-proBNP是KD患儿发生心血管损伤的独立影响因素，见表3。

2.4入院时血浆sST2、NT-proBNP对KD患儿发生心血管损伤的预测评估价值ROC曲线分析显示，sST2、NT-proBNP在两组KD患者中表达水平差异。其中，血浆sST2、NT-proBNP及两者联合的曲线下面积分别为0.810、0.941、0.950，最佳临界值分别为68.855、1 382.500、149.666 μg/L，敏感度分别为83.6%、89.3%、89.4%，特异度分别为98.6%、100.0%、100.0%，见表4及图1。

表3 KD患儿发生心血管损伤的多因素Logistic回归分析

表4 入院时血浆sST2、NT-proBNP对KD患儿发生心血管损伤的预测评估价值

图1 血浆sST2、NT-proBNP预测KD患儿发生心血管损伤的ROC曲线

3 讨论

KD是一种病因未明的急性炎症疾病，多表现为发热、口唇发绀、淋巴结肿大等症状，可能与遗传、感染、免疫细胞及炎症介质等有关。在临床上，冠状动脉损伤作为KD患儿最严重的并发症之一，严重影响患儿的身体健康。因此是否发生冠状动脉损伤及病情的严重程度是影响患儿预后的关键所在。

ST2作为重要的白介素受体，主要在炎症反应及免疫应答过程发挥重要作用。随着研究进一步深入，学者们普遍发现ST2与心室重构、心肌纤维化及心肌应激密切相关。sST2及ST2配体作为ST2的基因表达产物，在ST2基因翻译过程中，受到两端启动子的双重调控。其中ST2配体往往集中表达于肥大细胞、辅助型T2细胞(T Helper 2 Cell,Th2)，而sST2在机体所有细胞中均可以表达。当机体受到病原体攻击、组织发生损伤或细胞发生凋亡等刺激时，ST2配体可迅速结合IL-33，同时激活TH2细胞，并且释放大量相关的细胞因子，参与免疫应答反应，因此ST2配体主要通过TH2细胞介导炎性反应[10]。而sST2可与ST2配体竞争性结合IL-33，从而抑制IL-33与ST2配体结合，进而降低TH2细胞介导的炎性反应。在《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2014版)[11]中明确指出，sST2作为诊断心力衰竭的标志物之一,sST2可有效评估心力衰竭患者的病情危重程度。NT-proBNP是一种肽类物质，主要由心室合成及分泌。由于NT-proBNP没有生物活性，并且在血浆中浓度较为稳定，当心肌出现缺血及坏死等情况时，NT-proBNP表达水平显著升高[12]，因此血浆NT-proBNP水平有助于诊断心血管疾病。江雅静等[13]研究发现在KD患儿早期，由于局部心肌出现炎性损伤，并且在大量炎性因子刺激作用下，促进心室肌合成、分泌NT-proBNP。在本研究中心血管损伤组患儿入院时血浆sST2、NT-proBNP水平显著高于心血管未损伤组，血浆sST2、NT-proBNP水平是KD患儿发生心血管损伤的独立危险因素。提示血浆sST2、NT-proBNP参与KD患儿心血管损伤的发生过程。分析其原因：①当患儿发生心血管损伤时，会分泌大量的sST2，大量的sST2与IL-3结合，会降低ST2配体/IL-33信号传导通路对心脏的保护作用，从而导致心肌发生纤维化和肥大[14]；②心血管发生损伤后，促进了心室肌合成分泌NT-proBNP。另外在本研究中入院时的血浆sST2、NT-proBNP及两者联合的曲线下面积分别为0.810、0.941、0.950，提示入院时血浆sST2、NT-proBNP对KD患儿发生心血管损伤具有较高的预测价值，并且两者联合诊断能进一步提高预测价值。

张艺等[15]研究表明CRP、就诊前发热持续时间、血小板计数是KD患儿发生心血管损伤的独立影响因素。而在本研究中两组患儿在两组在CRP、HDL-C、白蛋白水平、IL-33水平差异显著，且入院时CRP、HDL-C、白蛋白、IL-33是KD患儿发生心血管损伤的独立危险因素。提示入院时CRP、HDL-C、白蛋白、IL-33可能参与KD患儿心血管损伤的发生过程。

综上所述,入院时CRP、HDL-C、白蛋白、sST2、IL-33及NT-proBNP是KD患儿发生心血管损伤的独立危险因素，入院时血浆sST2、NT-proBNP水平对KD患儿心血管损伤具有较高的预测价值，且两者联合诊断能进一步提高预测价值。