新诊断2型糖尿病患者血清Sestrin2与胰岛素抵抗的相关性研究

张程昌，陆 艳，王 雷，蔡祥增，朱丽晔，刘文文*

1.南京市溧水区人民医院内分泌科(江苏 南京 211200)2.南京市溧水区人民医院健康管理中心(江苏 南京 211200)

2型糖尿病(T2DM)发病率逐年升高，我国T2DM流行病学数据显示患病率高达10.9%[1]。T2DM的发生发展主要与胰岛素抵抗(IR)及全身性低度炎症状态有关[2]。Sestrin2是新发现的抗氧化分子。最初，Sestrin2是作为缺氧激活基因在人神经母细胞瘤细胞中分离出来[3]。在缺氧、饥饿、辐射和氧化应激等条件下，Sestrin2在哺乳动物细胞中蓄积[4]。Sestrin2主要通过激活AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)和抑制雷帕霉素作用靶点复合物1(mTORC1)的机制来抑制氧化应激和炎症信号传导，从而作为应激诱导的代谢调节剂发挥作用[5]。动物实验表明[6]敲除小鼠Sestrin2基因将导致肥胖诱导的mTORC1活化、葡萄糖耐量受损、IR及肝脂肪变性，Sestrin2在细胞水平上维持代谢稳态方面起着关键作用，但是，血清Sestrin2水平与人体各种代谢危险因素之间的研究非常有限。本研究主要通过横断面研究，从临床角度探索新诊断T2DM及正常人群血清Sestrin2水平，并分析其与IR的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2019年1月-2019年12月南京市溧水区人民医院门诊及住院新诊断T2DM患者58例(T2DM组)，纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准；②未使用降糖、降脂、减肥等药物；③未行饮食控制、运动等干预措施。排除1型糖尿病、特殊类型糖尿病、糖尿病性酮症酸中毒及高渗高血糖综合征；妊娠、恶性肿瘤、肝功能异常及肝硬化、肾功能不全、高血压及冠状动脉粥样硬化性心脏病、近期有创伤、手术、感染等应激状况的患者。其中男33例，女25例，年龄35～65岁，平均(52.93±7.62)岁，选择同期该院健康管理中心筛选的健康体检者58例(NC组)，其中男31例，女27例，年龄35～65岁，平均(52.45±7.79)岁。本研究经南京市溧水区人民医院伦理委员会审核通过，所有研究对象均知情同意。

1.2研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集研究对象的年龄、性别、身高、体质量、血压。利用公式计算体质量指数(BMI)=身高/体质量2。所有研究对象空腹8 h以上，于次日清晨采肘静脉血，分别使用全自动生化仪酶法检测空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，采用高压液相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)，采用电化学发光免疫法检测空腹胰岛素(FINS)。

1.2.2 血清Sestrin2检测 静脉血离心后-80 ℃冰箱中保存备用，酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清Sestrin2水平，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司。

1.2.3 IR与胰岛β细胞功能评估 稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5；稳态模型评估胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)%。

2 结果

2.1两组相关指标比较两组间性别、年龄、身高、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、TC、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T2DM组体质量、BMI、FPG、TG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、Sestrin2高于NC组，T2DM组HDL-C、HOMA-β低于NC组(P<0.05)，见表1。

表1 两组相关指标比较

2.2Pearson相关性分析T2DM组中，血清Sestrin2水平与体质量、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，见表2。

表2 血清Sestrin2与各指标Pearson相关性分析

2.3多元线性回归分析T2DM组中，以Sestrin2为因变量，以体质量、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR为自变量行多元线性回归分析，结果显示HOMA-IR、BMI是Sestrin2的独立影响因素，见表3。

表3 多元线性逐步回归分析Sestrin2的影响因素

3 讨论

Sestrin2最近被确定为雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的负性调节剂，持久的mTOR激活将导致蛋白质和脂质合成的增加以及抑制细胞自噬分解代谢[7]，还与肥胖相关的代谢异常有关[8]。mTOR活性降低与脂肪积累减少有关[9]，并增加磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号传导速度，从而减轻IR[10]。Sestrin2是通过激活AMPK，从而减弱mTOR的活性[4]。Um等[10]研究显示Sestrin2-/-小鼠肝脏和脂肪组织胰岛素反应性下降。越来越多的证据表明[11-14]Sestrin2在代谢紊乱中的关键作用，但在人体血清Sestrin2浓度与各种代谢危险因素关系的研究甚少，且结果不一。尽管许多实验研究已经显示出Sestrin2在葡萄糖耐量中的有益作用，本研究发现血清Sestrin2水平与IR呈正相关，并且在T2DM患者中发现血清Sestrin2水平呈增加趋势，这与Chung等[12]及Hazem等[14]研究结果一致，但Nourbakhsh等[11]研究显示肥胖儿童血清Sestrin2水平降低，Mohany等[13]研究提示T2DM及2型糖尿病肾病患者血清Sestrin2水平降低。考虑到Sestrin2的表达通常在多种环境压力(包括氧化应激)下被上调[4]，T2DM患者血清Sestrin2水平的增加可能来源于代偿性机制，就像IR一样。

在T2DM中血清Sestrin2水平与FPG、FINS、HOMA-IR呈正相关，HOMA-IR是血清Sestrin2水平的独立影响因素，这说明Sestrin2可能通过IR参与T2DM的发生发展。在T2DM组中，血清Sestrin2水平与体质量、BMI呈正相关。此外，BMI是T2DM患者血清Sestrin2水平的独立影响因素，这表明血清Sestrin2水平在诸如T2DM等应激条件下可调节代谢稳态。关于Sestrin2在身体成分(包括脂肪细胞和肌细胞生物学)中作用的研究很少。Li等[15]报道Sestrin2有效逆转了棕榈酸酯诱导的C2C12肌管自噬信号的抑制，从而恢复了肌肉细胞中胰岛素的敏感性。Ro等[16]研究表明在脂肪组织中转基因过表达Sestrin2抑制解偶联蛋白1(UCP1)的表达，最终导致脂肪堆积增加。需要进一步的研究以阐明Sestrin2对人体成分(包括肌肉和脂肪成分)的影响。由于本研究属于横断面研究，所以无法得出因果关系的明确结论，有必要进一步行前瞻性研究，以阐明血清Sestrin2水平在T2DM中的临床意义。

综上所述，T2DM患者血清Sestrin2水平升高，HOMA-IR、BMI是Sestrin2的独立影响因素，因此，Sestrin2可能是人类代谢紊乱的新型调节因子。