口腔扁平苔藓的免疫因素研究进展

艾福帅 雨桐 李冠睿 包洁 颜家渝

【摘要】 口腔扁平苔藓（oral lichen planus， OLP）作为临床上口腔黏膜第二大常见疾病，其病因病机目前尚不明确。目前广泛认为，免疫、感染、精神、内分泌等因素均有可能导致OLP的发生，并促进其病理发展过程。甚至有人直接将OLP视为一种自身免疫性疾病。因此，本文就目前OLP与免疫因素之间关系的相关研究做一综述，以供参详。

【关键词】 口腔扁平苔藓 免疫 T淋巴细胞 细胞因子

Research Progress on Immune Factors of Oral Lichen Planus/AI Fushuai， YU Tong， LI Guanrui， BAO Jie， YAN Jiayu. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -184

[Abstract] Objective： Oral lichen planus （OLP） is the second most common disease of oral mucosa in clinical practice， and its etiology and pathogenesis are still unclear. At present， it is widely believed that immune， infectious， mental， endocrine and other factors may lead to the occurrence of OLP and promote its pathological development. Some even see OLP directly as an autoimmune disease. Therefore， this paper reviews the current studies on the relationship between OLP and immune factors for further reference.

[Key words] Oral lichen planus Immune T lymphocyte Cell factor

First-author’s address： Chengdu University of TCM， Chengdu 610075， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.043

口腔扁平苔藓（oral lichen planus， OLP）是发生在口腔黏膜的慢性浅表性炎性疾病，在临床上十分常见，有0.1%～4%的人群患有此病，女性较男性更容易发病，是临床上第二大常见的口腔黏膜疾病，仅次于复发性阿弗他溃疡[1]。若OLP的糜烂病损经久不愈，会有恶变的倾向，因此，WHO已经将其列为一种癌前状态[2]。关于OLP起病的病因，目前临床上暂无定论，且对其发病机制也无明确阐述，推测免疫因素、感染因素、精神因素、内分泌因素、微循环障碍因素、微量元素缺乏等因素可能与OLP的发生有关，且某些全身性疾病（如糖尿病、全身感染、高血压等）患者中OLP的发病率较正常人更高，因此认为这些全身性疾病也有可能导致OLP的发生发展[3-4]。目前，临床上有人直接将OLP视为一种自身免疫性疾病来进行讨论和治疗。因此，积极探讨OLP与免疫因素之间的关系，对了解OLP的发生发展，提高治疗OLP的临床效果，改善其预后等方面具有重要意义。目前研究显示，免疫诱导OLP发生发展可能与以下几个因素密切相关。

1 T淋巴细胞

T淋巴细胞是产生于骨髓，并在胸腺中发育成熟的免疫细胞。可将T淋巴细胞分为CD4+ T细胞和CD8+ T细胞2个亚群，划分依据是这两种T淋巴细胞表面的抗原决定簇存在的差异[5]。其中CD4+ T细胞为辅助性T细胞（T helper cells， Th），通过分泌细胞因子促进细胞免疫和体液免疫，CD8+ T细胞又叫细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell， Tc），顾名思义，Tc具有细胞毒作用，可对相应靶细胞起杀伤作用[6]。T淋巴细胞在体液免疫和细胞免疫中发挥着十分重要的作用，是人体不可或缺的特异性免疫细胞，参与机体抗细胞内感染、抗肿瘤、人体自身免疫性疾病、迟发型超敏反应、移植排斥等多种免疫反应过程。

目前广泛认为，T淋巴细胞介导的基底细胞液化变性和溶解的免疫反应可能会引起OLP口腔黏膜病损的发生发展。研究表明，对OLP患者的病损黏膜进行病理学检查，多数可发现T淋巴细胞浸润带，T淋巴细胞聚集是其特征性表现[7-8]。有学者认为，CD4+ T细胞及CD8+ T细胞之间的平衡失调可能是导致OLP发病的重要因素[9]。正常状态下T细胞各群维持一定比例，CD4+/CD8+可直接反应两者之间相互平衡关系以及细胞免疫状态，其比值稳定和平衡是机体发挥正常免疫功能的关键因素[10]，当机体内CD4+ T细胞及CD8+ T细胞的数量发生改变，或者CD4+/CD8+发生异常变化时，就会出现免疫功能紊乱。有学者通过抑制T淋巴细胞的活化，进而抑制T淋巴细胞活性和各种细胞因子产生的方式，来治疗OLP，在临床上取得了肯定疗效[11]。杨令云[12]對外周血T淋巴细胞CD4+/CD8+升高的OLP患者进行针对性的免疫抑制治疗后，患者临床症状明显改善，复发率显著降低。这表明OLP的发生及发展过程有T淋巴细胞参与其中，临床上对T淋巴细胞各亚群进行检测，分析CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的数量及比值，进行针对性治疗，有助于减轻OLP患者的临床症状，降低复发率。

2 细胞因子

2.1 趋化因子 趋化因子（chemokines）是一种能够使细胞向高浓度刺激物定向移动的具有诱导附近反应细胞定向趋化能力的小细胞因子[13]。趋化因子有四个位置保守的半胱氨酸（Cys）残基，依据其前两个Cys相对位置的不同，可以将趋化因子分为CXC（α）、CC（β）、C（γ）和CX4C（δ）四型[14]。趋化因子主要作用可分为：（1）基础归巢作用，起基础归巢作用的趋化因子是一种稳态趋化因子，包括CCL14、CXCL12和CXCL13等，在胸腺和淋巴组织中产生，参与淋巴细胞的发育、成熟、归巢和再循环，在这些生物学过程中起着至关重要的作用，也支持白细胞定向迁移[15];（2）炎症归巢作用，起炎症归巢作用的趋化因子是一种炎症趋化因子，在肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂多糖（LPS）、白细胞介素-1（IL-1）等刺激下产生，主要包括CCL2、CCL3、CXCL1、CXCL2和CXCL8等，当机体出现损伤或发生感染时，这种炎症趋化因子浓度升高，使炎症性白细胞定向迁移，起防御作用，但在过度反应时对机体起破坏作用[16]。

对OLP患者的病损黏膜进行病理检测可以发现，OLP病损黏膜以表层过度角化，基底层水肿、液化变性，固有层淋巴细胞浸润带等病理表现为主[17]。李珊[18]发现，在CCL5的作用下，OLP患者及正常人外周血T淋巴细胞的增殖水平及迁移率增高，凋亡率减少。由此认为，CCR5-CCL5轴可促进T淋巴细胞的定向迁移，减少T淋巴细胞凋亡，参与了OLP患者口腔黏膜淋巴细胞浸润的发生和发展。此项研究表明，OLP患者口腔黏膜的病理学特征，可由趋化因子通过调节T淋巴细胞的迁移，导致T淋巴细胞浸润带出现而形成。

朱丹丹[19]发现OLP患者中CCL20、CCR6以及IL-17 mRNA的表达高于正常组，且IL-17与CCL20及CCR6均存在正相关。由此推测，OLP的发生发展、病情迁延以及反复发作，可能与CCL20、CCR6及IL-17 mRNA的高表达存在联系。CXCL12是一种能够调控组织稳态、自身免疫和干细胞归巢，并参与胚胎发育、肿瘤发生发展以及免疫监控的多效性趋化因子[20]，研究者普遍认为与CXCL12具有配对关系的是CXCR4[21]。研究发现，在OLP患者的病损黏膜中，CXCL12与CXCR4的表达浓度相对于正常人群的口腔黏膜来说，呈现高表达趋势[20]，推测CXCL12和CXCR4在OLP病理过程中的作用与其对间充质干细胞的影响以及对具有免疫调节作用的细胞因子的影响关系密切，认为临床寻找治疗OLP的理论支持可通过对CXCL12与CXCR4的研究进行。

2.2 白细胞介素 白细胞介素（interleukin， IL）又被称为白介素，是一类能够对多种细胞产生生物学作用的细胞因子。许多种类的细胞都可以分泌IL。目前已经基本明确了IL的分子结构以及生物学功能。IL对机体多种生物学过程均有十分重要的调节作用，比如传递信息，或者激活免疫应答，亦或调节免疫细胞以及促进T淋巴细胞及B淋巴细胞的活化、增殖及分化。同时在人体的炎症反应过程中，IL也发挥着十分关键的作用。

多项研究显示，IL在OLP患者血清中呈高表达，推测IL介导的炎症反应可促进OLP的发生发展。王玉[22]研究发现，在OLP患者的龈沟液及血清中，IL-35浓度较正常人呈高表达。提示随着OLP患者口腔黏膜炎症反应的加重，IL-35在机体内的表达水平呈现增高趋势。据此推测，IL-35与OLP的炎症发生发展存在紧密联系。王伟[23]的研究表明，OLP患者体内C3、C4水平较正常人降低，而IgG、IgM、IgA则升高。认为机体免疫功能与OLP的发生及发展存在相关性。并进一步指出OLP患者血清中IL-13和1L-17水平的升高促进了炎性反应的发展，导致机体内体液调节紊乱。

以上研究均提示IL与OLP的发病存在相关性，IL的促炎作用可能加重OLP的病理损伤。对OLP病损组织中IL浓度进行检测，有助于临床上对OLP患者的病情进行评估。

2.3 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）是一类可以作用于多种肿瘤细胞，使这些肿瘤细胞出现出血性坏死的细胞因子。许多种类的细胞都可以产生TNF，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、枯氏细胞、上皮细胞、颗粒细胞等多种细胞，主要由T淋巴细胞、自然杀伤细胞及活化的巨噬细胞产生[24]。目前可以把TNF分为两个亚群，包括TNF-α以及TNF-β，两者的结构及来源存在差异。其中由T淋巴细胞、单核细胞以及活化的巨噬细胞产生TNF-α，由活化的T淋巴细胞和NK细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT）为TNF-β，虽然TNF-α和TNF-β的生物学作用在某些方面存在差异，但总体来说，两者的生物学作用相近。研究者一般所说的TNF大多是TNF-α，因为TNF 70%～95%的生物学活性可由TNF-α承担[25]。TNF可以抑制或者杀伤肿瘤细胞，同时在提高中性粒细胞吞噬能力、抗感染、促進细胞增殖和分化等方面也起着十分重要的作用，也可以作为内源性致热源引起机体发热[26]。TNF-α本身可以促进机体炎症反应，也能够促进其他种类炎性细胞因子的释放，在免疫防御反应和抗感染过程中起着重要作用[27]。此外，TNF-α还能介导广泛的生物学作用，包括调节炎症反应，控制细胞分化、组织再生，参与细胞凋亡、坏死、自噬等[28]。TNF可以参与多种自身免疫性疾病和炎症反应性疾病，包括银屑病、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等[29]。

而在OLP的发病以及病理发展过程中，TNF-α能引起口腔黏膜组织修复细胞及胶原蛋白减少，使口腔黏膜组织受损;还能加重OLP的炎症反应，此项作用可能与TNF可以提高中性粒细胞的吞噬能力、促进中性粒细胞黏附到内皮细胞上和机体局部炎症反应有关。董子昱等[30]发现TNF-α在不同人群中表达的情况不同，TNF-α在健康人群、网纹型OLP患者及糜烂型OLP患者血清及唾液中的表达呈现出一种稳定升高的趋势，且在唾液中的表达与血清中的表达呈现正相关关系，并指出如果临床上想对OLP患者病情进行客观、量化的评价，可以检测唾液和血清中的TNF-α表达水平，并将其作为观察指标。说明OLP各阶段的发展过程可能有TNF-α参与，TNF-α的促炎作用加重了OLP患者的黏膜损伤。石展鹰等[31]通过试验也得出了相似结论：OLP患者唾液中TNF-α的浓度较正常人明显增高，而OLP患者在治疗后其唾液中TNF-α水平则与正常人唾液中TNF-α水平相当。这些研究均表明TNF-α能够促进OLP的发病及病理发展过程，且TNF-α在OLP患者体内表达的浓度与其病情的严重程度呈正相关。

3 小结

OLP作为临床上第二大常见的口腔黏膜病，其危害性越来越受重视。目前，针对OLP，临床上暂无疗效确切的治疗方案[32]。临床上治疗OLP主要从消除患者恐癌心理、去除局部不良刺激、局部治疗（包括维A酸类药物、肾上腺皮质激素、抗真菌药物、环孢素、CO2激光治疗、微波治疗等）、全身治疗（包括免疫抑制剂、免疫调节剂、免疫增强剂、高压氧治疗、枸橼酸铋钾联合白芍总苷等）几个方面进行[33-34]。目前临床上针对OLP的治疗，存在着远期疗效较差，以及副作用大、易复发、易耐药及易产生药物依赖性等问题。且此病病情易反复，给患者的身心带来了极大的痛苦和压力，严重影响患者生活质量。因此，积极研究OLP的发病原因以及病理发展过程，寻找针对OLP的行之有效的治疗方案已刻不容缓。

目前臨床上各项研究均指出OLP的发病及病理发展过程与免疫因素密切相关。T淋巴细胞、各种细胞因子（如趋化因子、IL、肿瘤坏死因子等）参与了OLP的病理损伤过程。通过测定患者细胞免疫功能及各种细胞因子的浓度，有助于判断OLP患者的病情及预后，指导临床进行针对性治疗。但关于免疫因素介导的OLP发病及病理发展的具体过程，仍需进一步研究。

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（收稿日期：2020-11-12） （本文编辑：姬思雨）