阿帕替尼治疗多线治疗失败后晩期乳腺癌的疗效及预后临床研究

张春盈，刘英杰，李俊，武二伟，杨新华，杜凯，孙淑君

平顶山解放军第九八九医院临床肿瘤中心，河南 平顶山 467000

乳腺癌是临床常见的恶性肿瘤，同时也是女性因肿瘤死亡的首要元凶。统计数据表明，2014年全球乳腺癌占女性所有恶性肿瘤的25%，死亡人数占女性所有恶性肿瘤的15%。早期乳腺癌患者虽经手术、放化疗和内分泌治疗可以降低5年复发率及15年病死率，但许多患者仍经历疾病的复发和转移。对于复发转移或晚期乳腺癌，尤其是蒽环类和紫杉类药物多线治疗失败或多药耐药后的乳腺癌患者，目前尚无标准的治疗方案。如何提高多线治疗失败的晚期乳腺癌患者治疗效果及预后，已成为临床一大课题。研究发现，乳腺癌患者密集的肿瘤新生血管与乳腺癌的转移及预后不良有密切关系。近年来，以新生血管为靶点的靶向药物阿帕替尼在晚期恶性肿瘤中的应用已成为研究热点。Hu等在2014年进行的多中心Ⅱ期研究结果显示，阿帕替尼能延长远处转移三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），并对多线治疗失败的乳腺癌效果肯定。本研究探讨阿帕替尼治疗三线及以上治疗失败晚期乳腺癌患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2019年10月平顶山解放军第九八九医院收治的三线及以上治疗失败的晚期乳腺癌患者的病历资料。纳入标准：均有实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）中的可客观测量病灶；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分；生存期≥3个月；血常规基本正常。排除标准：无严重肝、肾功能受损；无治疗禁忌证。根据纳入、排除标准，共纳入52例晚期乳腺癌患者，年龄21～82岁，中位年龄48岁，均为Ⅳ期乳腺癌患者。其中30例患者给予阿帕替尼治疗为治疗组，另22例患者拒绝进一步治疗，仅给予最佳支持治疗为对照组。两组患者年龄、KPS评分、肿瘤组织学分级及雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达等比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组患者给予甲磺酸阿帕替尼，起始剂量每次500 mg，每天1次，早餐后30 min口服，当出现3级及以上不良反应不能耐受时，减少剂量至每次250 mg，每天1次，持续应用至疾病进展、死亡或出现不能耐受的不良反应。对照组给予最佳支持治疗，如静脉输液、营养支持、抗感染、止痛、对症治疗等，治疗期间不应用其他抗肿瘤药物。两组患者每日监测血压，每周复查血尿常规、肝肾功能、心电图，监测药物的不良反应发生情况。

1.2.2 评估方法 患者第一次口服阿帕替尼治疗4周后进行首次疗效评估，以后每8周评估1次。根据RECIST 1.1版评价治疗效果，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD）。总有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。应用总生存期（overall survival，OS）及PFS指标评价患者生存情况。

1.2.3 不良反应评估 采用美国国立癌症研究所（National CancerInstitute，NCI）第 4版抗肿瘤药物毒性评价标准（common terminology criteria for adverse events 4.0，CTCAE 4.0）及阿帕替尼说明书中不良反应说明，综合评估药物不良反应，主要有骨髓抑制、胃肠道反应、高血压、蛋白尿、手足综合征等，不良反应分为0～4级。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用

χ

检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Logrank检验进行生存分析，以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗组患者ORR及DCR分别为36.7%（11/30）、86.7%（26/30），均高于对照组的4.5%（1/22）、45.5%（10/22），差异均有统计学意义（

χ

=5.64、3.93，

P

＜0.05）。（表 1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 不良反应发生情况

治疗组患者在治疗过程中大多出现了1～2级不良反应，8例患者出现3级不良反应，2例患者出现4级不良反应，经对症治疗后均缓解，7例患者因不良反应减少用药剂量治疗，无患者因为不良反应而停药治疗。主要不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、高血压、蛋白尿、手足综合征，个别患者出现了肝肾功能损伤及皮肤反应，未影响治疗。（表2）

表2 30例治疗组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.3 OS和PFS 的比较

对照组患者的中位OS为6.8个月，短于治疗组的 13.9个月，差异有统计学意义（

χ

=4.14，

P

＜0.05）；对照组患者的中位PFS为3.6个月，短于治疗组的10.8个月，差异有统计学意义（

χ

=3.66，

P

＜0.05）。（图1、图2）

图1 治疗组（n=30）与对照组（n=22）患者的生存曲线

图2 治疗组（n=30）与对照组（n=22）患者的无进展生存曲线

3 讨论

晚期乳腺癌是导致妇女死亡最常见的恶性肿瘤之一，病死率居女性各类恶性肿瘤的首位，特别是临床上经过多线治疗失败的晚期乳腺癌，已成为临床治疗难题，新的药物研究迫在眉睫。1971年Folkman首先提出肿瘤的生长离不开肿瘤血管生成，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节，为肿瘤的抗血管治疗提供了新的方向。在乳腺癌和其他恶性肿瘤中，VEGF及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）在肿瘤血管生成中起重要作用。在多数实体恶性肿瘤组织中，VEGFR较正常组织高表达。同时研究表明，VEGF与VEGFR2结合后发生一系列的生物调控机制，增强血管通透性，诱导内皮细胞增殖并促进其迁移，在恶性肿瘤发生发展中起重要作用，与肿瘤的恶性程度及预后关系密切。抗血管生成是一种重要的抗肿瘤策略，抗肿瘤血管生成药物通过抑制VEGF的作用阻断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤在体内生长扩散。阿帕替尼是2014年中国自主研发的口服小分子抗血管生成药物，可以选择性结合并抑制VEGFR2，从而抑制肿瘤血管生成，抗肿瘤生长，同年被批准用于三线或三线以上晚期胃癌或胃食管结合部腺癌治疗，效果显著。在乳腺癌抗血管治疗中，现已完成的两项Ⅱ期临床研究已提示晚期乳腺癌患者在常规治疗失败后给予阿帕替尼治疗可临床获益，虽然研究数据还不充分，但为多线治疗失败的晚期乳腺癌带来一丝希望。

本项研究纳入的病例均为三线及以上治疗失败的晚期乳腺癌患者，结果显示，阿帕替尼治疗多线治疗失败的晚期乳腺癌OS达13.9个月，PFS达10.8个月，均明显优于最佳支持治疗，治疗ORR达36.7%，DCR达86.7%，也明显优于最佳支持治疗，对于多线化疗失败未能行其他靶向药物治疗的晚期乳腺癌患者，阿帕替尼治疗可以获得比最佳支持治疗更有优势的生存时间和疗效，达到了研究预期效果。

阿帕替尼的常见不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征、出血，较少见的不良反应有声音嘶哑、疼痛、疲乏、肝功能损伤、腹泻、黏膜溃疡、呼吸困难、白化病等。本研究也证实阿帕替尼确有上述常见不良反应，而大部分不良反应为1～2级，经减量及对症治疗可耐受，与上述研究结果相近。

本研究的不足在于纳入的样本量较少、部分患者治疗时间较短、随访时间不足，更缺乏阿帕替尼与化疗药物的比较，本课题组将在今后的研究中进一步完善上述不足，以期得到更加全面系统、有说服力的结论。