直肠癌新辅助放化疗疗效及围手术期并发症的研究进展△

梁骁，宝莹娜，赵建国

内蒙古医科大学附属医院放疗科，呼和浩特 010050

直肠癌是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌，是消化道最常见的恶性肿瘤之一，直肠癌较结肠癌的发生率高，其中低位直肠癌占全部直肠癌的60%～70%。由于中低位直肠癌与肛管括约肌接近，因此手术时很难保留肛门及其功能。直肠位置深入盆腔，解剖关系复杂，难以彻底切除，术后复发率较高，而术前同步放化疗不仅可缩小原发肿瘤和（或）转移病灶，降低肿瘤分期及复发率，防止远处转移，而且可以提高保肛手术的机会和无瘤生存率。本文就直肠癌新辅助放化疗疗效及围手术期并发症的研究进展作一综述。

1 新辅助治疗

新辅助治疗的理念由2007版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南首次提出，是指术前通过联合放疗和（或）化疗达到降期目的，从而使部分患者（尤其是Ⅱ、Ⅲ期患者）获得手术机会，为增加保肛手术的可能性提供有利条件。2018版NCCN指南建议TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期的直肠癌患者接受新辅助放化疗。

术前放疗主要针对T期及以上的直肠癌。根据症状，一些Ⅳ期直肠癌患者也可以采用术前放化疗。术前放疗通过改变肿瘤细胞DNA以及细胞缺氧的二次破坏和血管形成的透明样变化对肿瘤产生破坏。由于未经破坏的肿瘤细胞相较于术后肿瘤细胞具有更好的氧供，因此术前的肿瘤细胞对放射线更加敏感，术前放疗效果更佳。

术前化疗是通过全身治疗来杀灭循环肿瘤细胞和潜在亚临床转移灶的方法，可应用于T期和（或）N+期且具有手术指征的直肠癌患者，I期患者无需行术前化疗，但对于Ⅳ期且失去手术机会的患者必须行术前化疗。

1.1 术前放疗

1.1.1 短程放疗 目前临床上多采用的短程放疗（short-course radiotherapy，SCRT）方案为总剂量25 Gy，每次5 Gy，共5次，放疗结束后1周内进行手术，欧洲国家常应用此方案。20世纪90年代瑞典的相关研究结果显示，术前接受SCRT治疗的直肠癌患者的局部复发率明显降低，确立了新辅助放疗在可切除直肠癌治疗模式中的地位。术前SCRT既节省了治疗费用，又缩短了治疗周期，使患者可以更早地接受手术，降低了远处转移的风险。术前SCRT可为一些基础情况较差、无法耐受标准放化疗方案的患者带来肿瘤降期，进而获得手术根治的机会。

1.1.2 长程放疗 目前临床上多采用的长程放疗（long-course radiotherapy，LCRT）方案为总剂量45.0～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，放疗结束后5～6周进行手术，北美地区和中国常应用此方案。21世纪初，德国的CAO/ARO/AIO-94研究首先采用LCRT联合氟尿嘧啶同步化疗治疗直肠癌患者，再进行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME），结果使肿瘤降期显著，局部控制率和保肛率明显提高。之后的EORTC 22921研究和FFCD 9203研究进一步证实了上述研究，使LCRT很快成为了新辅助治疗的标准模式，并沿用至今。

许星宇等对SCRT和LCRT方案在局部晚期直肠癌患者中的安全性和有效性进行Meta分析，共纳入7个研究、4967例患者，结果显示，SCRT联合延迟手术和LCRT联合延迟手术在保肛率、R切除率、术后并发症、局部复发率、无复发生存情况、总生存情况、住院时间和急性3～4级不良反应等方面相近，后者提高了降期率和病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率。

1.2 新辅助放化疗

1.2.1 常用的同步放化疗方案 其中放疗多采用LCRT方案。同步化疗方案多为卡培他滨替代5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）静脉输液、奥沙利铂、靶向药物、伊立替康等。相较于5-FU，卡培他滨具有提高局部晚期直肠癌患者术后5年总生存率（76%vs 67%，P=0.05）、降低术后远处转移发生率（19%vs 28%，P＜0.05）的趋势。一般使用方法为口服卡培他滨片，每次3片，每日2次，于饭后含水服用，使用2周，休息1周。3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。放化疗过程中可能出现恶心、呕吐、皮肤红疹、骨髓抑制、肝肾功能不全等不良反应，应给予对症处理，并定期检查肝肾功能。

1.2.2 改良SCRT 钱国武等对63例直肠癌患者采用改良SCRT方案，总剂量为30 Gy，每次3 Gy，每周5次，共10次。该研究采用三维适形放疗技术联合肠腔内化疗，应用30 mg/kg 5-FU加生理盐水配置成100 ml进行直肠腔内化疗，滴注结束后静卧60 min，每日1次。结果显示，术前改良SCRT联合肠腔内化疗对局部进展期中低位直肠癌疗效确切，可取得与常规长程放化疗相似的近期肿瘤治疗效果。

1.3 全程新辅助化疗

全程新辅助化疗（total neoadjuvant therapy，TNT）即将直肠癌术后辅助化疗提至术前。于术前进行新辅助化疗和同步放化疗，旨在提高患者化疗依从性及远期生存率。该治疗模式已被NCCN指南收录用于指导临床。Babar等通过对国家癌症数据库的分析以及对254例接受TNT治疗的患者预后进行研究，得出结论：TNT的使用呈上升趋势，尤其是在疾病较严重的患者中，采用TNT和新辅助放化疗治疗的患者生存率相似。

1.4 单纯新辅助化疗

黎健霞等研究指出，由于放疗未提高直肠癌患者的总生存率，同时还会对肛门功能、性功能及排尿功能产生长期影响，使得单纯新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）逐渐兴起，成为一种潜在的更优的选择。Sato等的研究通过组织病理学分析比较了NAC和新辅助放化疗的治疗效果，受试者包括16例接受NAC治疗和10例接受新辅助放化疗的直肠癌患者，根据术前和术后的纤维化和肿瘤深度评估其对原发病灶和淋巴结的影响。结果显示，NAC组和新辅助放化疗组患者的临床T降期率分别为87.5%和80.0%，T深（辅助治疗后肿瘤深度）/F深（辅助治疗前肿瘤深度）比值分别为0.61和0.73，病理T降期率分别为25%和40%，原发性病变的病理学完全反应率分别为12.5%和0%，淋巴结的病理学完全反应率分别为33.3%和37.5%，N转化率分别为80.0%和37.5%。这些结果表明，NAC的治疗效果与新辅助放化疗相似，NAC作为新辅助放化疗的替代疗法可能是有效的。

FOWARC临床试验比较了3种新辅助治疗策略[氟尿嘧啶联合放疗、改良氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（mFOLFOX6）联合放疗以及单纯mFOLFOX6化疗]治疗直肠癌的近期及远期疗效，结果显示，氟尿嘧啶联合放疗组、mFOLFOX6联合放疗组、单纯mFOLFOX6化疗组患者的短期疗效pCR率分别为14.0%、27.5%和6.6%，降期率（yp0～I期）分别为37.1%、56.4%和35.5%。表明单纯mFOLFOX6化疗的围手术期疗效较差，pCR率低于标准放化疗，但其降期率与氟尿嘧啶联合放疗相似，不良反应小，术后并发症少。2019年该试验的最终研究将495例患者随机分组，中位随访45.2个月后，氟尿嘧啶联合放疗组、mFOLFOX6联合放疗组、单纯mFOLFOX6化疗组患者的无病生存例数分别为46例、39例和46例，3组患者的3年无病生存率分别为72.9%、77.2%和73.5%（P=0.709），3年局部复发率分别为8.0%、7.0%和8.3%（P=0.873），3年总生存率分别为91.3%、89.1%和90.7%（P=0.971）。最终认为对于局部晚期直肠癌，单纯mFOLFOX6化疗与氟尿嘧啶联合放疗的疗效无显著差异，需要进一步研究放疗在这些方案中的作用。

美国伯明翰癌症中心一项正在进行的随机对照研究——PR0SPECTⅡ期和Ⅲ期临床研究（NCTO1515787）共纳入 1060 例患者，将 TN期或TN期直肠癌患者随机分为标准新辅助放化疗组和单纯化疗组。单纯化疗组在完成6个周期的5-FU+四氢叶酸+奥沙利铂（FOLFOX）化疗后进行影像学评估，如果肿瘤体积退缩≥20%，则直接进行手术；如果肿瘤体积退缩＜20%，则改行标准新辅助放化疗。该研究的终点为R切除率、术后无病生存率以及局部复发率，将评价对于局部晚期直肠癌患者，进行NAC能否代替目前标准的新辅助放化疗。

总之，由于考虑放疗的不良反应，使得人们探索NAC的疗效，结果发现，NAC初步取得与新辅助放化疗同样的R切除率、降期率，但在pCR率和降低复发率方面，新辅助放化疗仍占明显优势，中国结直肠癌诊疗规范也指出，对于具有放疗禁忌证的患者，可采用新辅助化疗降期。

2 新辅助放化疗后的疗效评估

2.1 肿瘤消退分级

新辅助治疗后，肿瘤细胞可出现多种组织学改变，如肿瘤细胞坏死凋亡、纤维组织增生、炎症细胞浸润、泡沫细胞聚集、无细胞黏液产生并形成黏液池以及钙化灶形成等。然而，并不是所有肿瘤通过治疗都会产生以上各种退缩反应。为了评估肿瘤的临床治疗效果，肿瘤消退需定量分级。肿瘤消退分级（tumor regression grade，TRG）是对新辅助放化疗后切除的肿瘤进行病理学评估，以明确放化疗或靶向药物对肿瘤的治疗效果，并预测患者的术后复发转移情况。目前对放化疗后肿瘤样本的评估主要依据残留肿瘤成分以及纤维化的比例，以此来进行病理学退缩的分级，目前国内外常采用NCCN指南的TRG标准（TRG0，无肿瘤细胞残留；TRG1，仅见单个肿瘤细胞或肿瘤细胞簇；TRG2，纤维化反应超过残余肿瘤细胞；TRG3，几乎无纤维化，可见大片肿瘤细胞残留）。

Zhang等对295例接受术前放化疗的局部晚期直肠癌患者的手术标本进行美国癌症联合委员会-肿瘤消退分级（American Joint Committee on Cancer-tumor regression grade，AJCC-TRG）并评价总生存率、无病生存率、局部无复发生存率和远处无转移生存率。切除标本中TRG0、TRG1、TRG2和TRG3分别占27.5%、19.3%、45.7%和7.5%，其3年总生存率分别为95.5%、91.5%、84.8%、85.7%（P=0.035），3年无病生存率分别为89.0%、74.4%、70.9%、62.0%（P=0.018）。对于接受术前放化疗和根治性切除的局部晚期直肠癌患者，AJCC-TRG是一个重要的预后因素，TRG可以提高预测预后的灵敏度和特异度，并可能有助于选择可受益于额外治疗的患者。

2.2 pCR

pCR的获得对于远期生存具有预测作用，被认为是衡量术前治疗疗效的金标准。术前放化疗能够使低位直肠癌发生明显的病理改变。pCR率是目前直肠癌新辅助治疗临床研究中最重要的研究终点，它对局部控制率、无病生存率及总生存率的预后价值已得到广泛认可。若新辅助治疗后达到pCR，即切除标本中未发现残余肿瘤细胞，则需调整治疗方案。局部晚期直肠癌患者进行术前新辅助治疗后，部分患者可达到pCR。有研究认为，新辅助治疗后达到pCR者有可能避免根治性切除，代之以局部切除或观察的治疗方案。与手术治疗相比，术前放化疗可提高肿瘤的局部控制率及pCR率，延长患者的总生存期和无病生存期，并降低长期不良反应，减少围手术期并发症。与非pCR者和无缓解者比较，pCR者的无病生存期和总生存期均明显延长，其总生存率可达90%，局部复发率接近于0%，5年生存率超过95%。Yu等研究共纳入31例直肠癌患者，其中21例（67.7%）患者接受了前切除术，6例（19.4%）患者接受了Miles手术，2例（6.5%）患者接受了腹腔镜手术，2例（6.5%）患者接受了Hartmann手术。手术标本评估显示，9例（29.0%）患者达到pCR。Jalilian等对127例经组织学证实的局部晚期直肠腺癌患者进行术前放疗和5-FU治疗，然后进行根治性手术。通过比较病理性TN（肿瘤和淋巴结）分期（yp）与治疗前临床分期发现，19例（14.96%）患者达到pCR，74例（58.27%）患者显示部分反应，34例（26.77%）患者总分期无变化，随访时间为4～9年，中位随访时间为74个月。

2.3 总生存率

Sun等研究中共有118例局部晚期直肠癌患者接受了新辅助放化疗和TME，放射剂量中位数为4955.7 Gy，放疗至手术间隔时间为（8.3±1.7）个月，术后对93.2%的患者进行了辅助化疗，在57个月的中位随访后，5年总生存率和无病生存率分别为94.7%和88.1%。刘燕等收集了101例局部进展期中低位直肠癌患者的临床资料，全部患者完成术前调强放疗，总剂量为45.0～50.4 Gy，同步给予奥沙利铂+卡培他滨/氟尿嘧啶或单药卡培他滨化疗，于新辅助治疗后4～13周行TME，评估近期疗效及远期预后，中位随访41个月，3年总生存率、无病生存率、局部复发率、远处转移率分别为82.2%、80.7%、7.2%、12.1%。17例（16.8%）患者达到pCR。

2.4 局部复发及远处转移

Sun等指出pCR可能低估了新辅助放化疗和根治性手术后局部晚期直肠癌的远处转移率，在前述的随访过程中，6例（5.1%）患者死亡，无局部复发，13例（11.0%）患者发生远处转移，包括肺转移5例、肝脏转移2例、骨骼转移3例、肺和脑转移1例、腹膜转移1例和脾转移1例。Banwell等分析不同方法治疗直肠癌的疗效，其中，仅手术治疗的患者240例，接受SCRT的患者90例，接受长程放化疗（long-course chemoradiotherapy，LCCRT）的患者91例，结果显示，单纯手术组、SCRT组和LCCRT组患者的5年局部复发率分别为10.8%、3.3%、18.7%。

2.5 不良反应

神经侵犯（perineural invasion，PNI）已成为与结直肠癌扩散有关的重要因素，然而新辅助放化疗对PNI的影响尚不清楚。有数据表明，神经周围空间的微环境可以诱导恶性肿瘤的侵袭和生存。此外，神经元损伤会引发一系列复杂的生化和遗传改变，从而促进肿瘤的生长或抑制细胞凋亡。在这种情况下，新辅助放化疗后微环境发生改变，侵入神经组织的肿瘤细胞可能受到杀瘤效应的影响较小。因此，具有PNI的肿瘤细胞可以耐受甚至增殖，以影响参与神经元再生的因素。黄蓉等研究选择了291例接受术前新辅助放化疗+手术±术后辅助化疗的直肠癌患者，给予总剂量45～50 Gy、23～25次的放疗计划。化疗方案：FOLFOX6、奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）以及单药卡培他滨等，术前化疗2～4个周期，放疗结束后3～8周行TME，结果显示3级血液系统反应的发生率为7.9%，3级腹泻的发生率为7.2%，3级放射性皮炎的发生率为2.7%，术后会阴部疼痛占12.3%。随访率为94.5%，5年样本量为95例。

Hirata等研究分析了低位直肠癌新辅助化疗对泌尿功能的影响，该研究对29例符合条件的接受新辅助放化疗+手术的患者以及34例单独手术的患者进行分组分析，两组患者术后1、3、6个月的各项评分变化相似，“中度症状[国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS）为8～19分]”的频率在新辅助放化疗+手术组和单独手术组间无显著差异（27.6%vs 17.6%，P=0.35），两组患者治疗6个月无“严重症状（IPSS问卷20～35分）”出现，并得出结论：新辅助放化疗不影响直肠癌患者的术后泌尿功能。

3 手术并发症

近几年有学者指出新辅助放疗会引起患者围手术期尤其是术中及术后并发症，并在一定程度上对手术造成影响。也曾有学者指出在直肠癌手术中可发现明显的血管周围和血管内纤维化、内膜增生和腔内增生。除了结构改变和相关的微血管萎缩或耗竭外，内皮损伤还会导致炎症、凝血、血管通透性增加和白细胞迁移。由此产生的组织缺氧和氧化损伤可归因于活性氧，这也加重了血管周围组织的纤维化和（或）坏死。

Zhan等回顾性分析了1197例局部晚期直肠癌患者的临床资料，其中346例患者接受术前LCRT（50 Gy/2 Gy/25 f），6～8周后行 TME，259例患者接受术前 SCRT（30 Gy/3 Gy/10 f），7～10 天后行TME，其余592例患者接受单独TME，未接受新辅助治疗。结果显示，主要并发症为吻合口漏和会阴伤口并发症，在894例接受低前位切除术的患者中，48例（5.4%）患者出现吻合口漏，19例（2.1%）患者需要手术再介入治疗，LCRT（OR=3.624，95%CI：1.689～7.775，P=0.001）和SCRT（OR=5.150，95%CI：1.828～14.515，P=0.002）均与吻合口漏的发生有关，术前放疗后患者吻合口漏的严重程度无增加（P=0.411），LCRT组、SCRT组和单纯TME组患者会阴伤口并发症发生率分别为11.8%、26.8%和9.4%，SCRT与会阴伤口并发症密切相关（OR=5.565，95%CI：2.203～14.057，P＜0.01），接受SCRT的患者具有较高程度的会阴伤口并发症，但无3b级会阴伤口并发症，并且这些患者都不需要手术再干预。相比之下，LCRT对会阴伤口并发症无显著影响（OR=1.692，95%CI：0.651～4.394，P=0.280）。在所有患者中，只有43例3b级并发症需要再干预，原因包括吻合口漏、肠梗阻、出血、腹腔脓肿、腹部伤口并发症、泌尿系统并发症和肠坏死，一些吻合口漏的患者需要再干预，LCRT组、SCRT组和单纯TME组吻合口漏修复的再干预率分别为37.5%、66.7%和30.4%，差异无统计学意义（P=0.411），表明LCRT或SCRT均不增加再干预率。该研究认为，与未行术前放疗的患者相比，两种不同的术前放疗方案引起的手术并发症均是可以接受的，术后死亡率未增加。

黄蓉等在前述的研究中还得出以下结果，291例接受术前新辅助放化疗+手术±术后辅助化疗的直肠癌患者的术后并发症累计发生率为24.9%，其中吻合口漏6例（2.0%）、伤口延迟愈合24例（8.2%）、吻合口狭窄5例（1.7%）、肠梗阻7例（2.4%），会阴部疼痛（手术1个月后仍有疼痛）36例（12.3%）。钟清华等的研究显示，与仅接受新辅助化疗组相比，新辅助放化疗组患者手术近、远切缘微血管病变明显，表现为微血管计数减少、狭窄血管比例增加，同时组织受损明显，表现为病理评分明显升高、炎性细胞浸润程度增加、黏膜下层纤维化、吻合口漏的发生率升高。放疗在提高直肠癌局部控制率、保肛率的同时，也对正常肠管造成损伤。Teng等的研究共纳入125例直肠癌患者，其中保留左结肠动脉（left colonic artery，LCA）组56例，不保留LCA组69例。不保留LCA组中，18.8%（13/69）的患者出现术后吻合口漏，其中A级、B级、C级分别为7例、5例和1例；保留LCA组中，术后出现吻合口漏者仅占5.4%（3/56），其中A级1例，B级2例，无C级，两组比较，差异有统计学意义（U=1674.500，P=0.028）。

4 小结与展望

新辅助放化疗确实可能引起一些不良反应和围手术期并发症，但根据文献报道，新辅助放化疗产生的弊端并未明显影响患者的生活质量及手术的实施，而且相关不良事件的发生率较低，同时新辅助放化疗对直肠癌患者降期及pCR和生存率的改善具有重要作用，对于无法切除的局部进展期直肠癌，术前放化疗是目前标准的治疗模式，大多数患者在新辅助放化疗后可进行手术切除，目前常用的新辅助放化疗方案为LCRT同步口服卡培他滨。今后研究的重点应是如何进一步提高新辅助放化疗的疗效并减少相应的围手术期并发症。