乳腺小细胞癌的辅助治疗研究现状

姚玲莉 王金秋 郭宇 叶丹

【摘要】 乳腺小细胞癌是一种形态上低分化的乳腺神经内分泌肿瘤，发病率极低，预后极差。治疗除了手术以外还有辅助治疗。目前针对乳腺小细胞癌临床上暂无标准治疗方案，临床上多参考肺小细胞癌，但效果不佳。辅助治疗方案的选择应依据肿瘤免疫组化，以期达到个体化精准治疗，有效改善患者生存结果。本文复习国内外文献，从内分泌治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等方面介绍乳腺小细胞癌的辅助治疗研究进展。其中，内分泌治疗和细胞毒性藥物治疗在乳腺小细胞癌中应用较广，靶向治疗和免疫治疗有多项相关临床试验，是当前研究热点。

【关键词】 乳腺小细胞癌 乳腺神经内分泌癌 乳腺癌 辅助治疗

Research Status of Adjuvant Therapy for Small Cell Carcinoma of the Breast/YAO Lingli， WANG Jinqiu， GUO Yu， YE Dan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（29）： -188

[Abstract] Small cell carcinoma of the breast is a morphologically poorly differentiated neuroendocrine tumor with extremely low morbidity and poor prognosis. Treatments have adjuvant therapies in addition to surgery. However， at present， there is no standard treatment for breast small cell carcinoma， and lung small cell carcinoma is often referred to in clinic， but it doesnt work well. The choice of adjuvant therapy is based on tumor immunohistochemistry in order to achieve individual accurate treatment and effectively improve the survival results of patients. This article reviews the literature at home and abroad and introduces the research progress of adjuvant therapy for breast small cell carcinoma from the aspects of endocrine therapy， chemotherapy， targeted therapy and immunotherapy. Among them， endocrine therapy and chemotherapy are widely used in breast small cell carcinoma， targeted therapy and immunotherapy have a number of related clinical trials， which are the current research hotspots.

[Key words] Small cell carcinoma of breast Neuroendocrine carcinoma of the breast Breast cancer Adjuvant therapy

First-authors address： School of Medicine， Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.29.046

乳腺神经内分泌肿瘤被视为一种上皮起源的独立的实体乳腺癌，并以形态学分类，低分化神经内分泌癌为小细胞癌[1]。95%原发小细胞癌常发生在肺部，原发乳腺小细胞癌（small cell carcimoma of breast，SCCB）发生率极低，占原发性乳腺癌不足1%。但SCCB是一种高度恶性的肿瘤，发现时相对晚期，42%的乳腺小细胞癌患者表现为局限性疾病，39%的患者表现为局部疾病，19%的患者表现为远处转移。一项关于乳腺小细胞癌的大型SEER数据库研究显示，与乳腺神经内分泌肿瘤相比，它的疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）和总生存期（overall survival，OS）更短，5年DSS率为50.5%，5年OS率为32%[2]。介于病例数较少，目前缺乏大型前瞻性研究与针对性临床治疗指南，临床上以肺小细胞癌辅助治疗方案为参考，常难达到预期效果，亟须进一步提高对它的认识与总结。

1 内分泌治疗

尽管在形态上SCCB与肺小细胞癌相似，但不同解剖部位的低分化神经内分泌肿瘤在生物学行为和基因组特征上存在差异，乳腺小细胞癌病理组织33%～50%表现为ER、PR呈阳性[3]。在过去临床实践中，参照免疫组化结果对激素受体阳性患者采取内分泌治疗，展现出有益的生存结果。WEI等[4]报道了第一个乳腺神经内分泌肿瘤的病例对照，共入组68例对象，并与2组浸润性乳腺癌匹配，结果显示经内分泌治疗患者5年总生存率为90%，5年无病生存率80%，而未经内分泌治疗患者仅分别为33%和27%。由于样本数量局限，未显示统计学意义，但仍提示内分泌治疗对延长患者总生存期和无远处复发生存期有一定意义。我国学者王杰等[5]和黄莉等[6]回顾性分析研究中也有相同结论。激素受体表达阳性的SCCB，包括晚期转移患者同样对内分泌治疗展现良好的反应性。据文献[7]报道，激素受体表达阳性的晚期骨转移SCCB患者，依据绝经状态启用来曲唑治疗后，PET-CT显示骨转移消失，纵隔淋巴结变小，并且临床反应时间维持至少12个月。因此建议在乳腺神经内分泌小细胞癌患者治疗中其他激素受体阳性浸润性癌一样，同样加入内分泌治疗。2019年WHO推荐可根据肿瘤的雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态决定对乳腺小细胞癌是否采取内分泌治疗[8]。内分泌治疗具有成本低、副作用相对较小等优点，在SCCB中降低肿瘤复发，改善生存期，仍需大样本数据和长期随访结果支持。

2 化学治疗

化疗常用于复发高风险乳腺癌患者。从病理学而言，SCCB分化程度较低，肿瘤细胞呈浸润性，细胞密集，深染，胞浆稀少，组织学分级高于其他类型神经内分泌肿瘤，肿瘤内坏死区常见，淋巴血管浸润频繁[9]。免疫组化常显示Ki-67高表达[10]，至少>40%[11]，意味着SCCB肿瘤增殖活性高，复发风险增大，而Ki-67高表达患者可从化疗中获益[12]。各方认为，对SCCB患者应推荐化疗，尤其是早期SCCB。ⅡA期绝经前SCCB患者术后采用顺铂联合依托泊化疗，在术后2年随访期间内，未出现疾病复发[13]。早期小细胞癌从化疗获益更大。Dakhil等[14]提出，肺外小细胞癌预后主要与诊断阶段、治疗方式有关，其中化疗与肺外小细胞癌患者的总生存期有关。尤其是局限性病变的早期患者，接受化疗后中位生存期为65个月，而未接受化疗仅为7个月（P=0.007），与接受化疗的晚期转移患者无明显差异，而同样未接受化疗的晚期转移患者中位生存期缩短至3个月[95%CI（0.1，5）]。对于局部晚期或无法手术的患者，可采用新辅助化疗。张永林等[15]报道1例SCCB接受6个周期多西他赛、表柔比星联合环磷酰胺方案，肿瘤缩小54.83%。新辅助化疗在SCCB中也可缩小肿块，为患者争取手术机会。

在未确立标准治疗方案之前，多种化疗方案可能带来盲目使用细胞毒性药物和过度治疗等不良结果。如何选择最佳化疗方案？部分学者认为适用于早期肺小细胞癌的一线方案铂类为基础联合依托泊苷，仍是多数包括SCCB在内的肺外小细胞癌的治疗首选[14，16]。患者可获得客观缓解，但多为部分缓解并且持续时间短[17]。SCCB具有高复发风险，有学者发现，在以铂类为基础方案化疗后，氨柔比星单药可用作敏感复发人群有效的补救治疗[18]。但仍有学者持不同意见，Inno等[12]认为目前缺乏乳腺肿瘤中顺铂及依托泊苷有效数据，建议根据导管癌指南进行治疗。

3 放疗

3.1 局部放疗 依据术中淋巴结转移情况以及是否保乳对乳腺癌患者进行肿瘤区域和淋巴结放射治疗，是乳腺癌患者术后重要管理手段。在Hare等[19]研究中提示放疗对早期局部患者更有意义，该研究共收集199例SCCB病例，划分为局限病变组、局部病变组和远处转移组，并与同时期的81 933例肺小细胞癌阶段特异生存率比较。结果显示，就生存结果而言，局限病变组（150个月 vs 16个月，P<0.01）和局部病变组（56个月 vs 13个月，P<0.01）更佳，远处转移组（7个月 vs 7个月，P=0.43）则效果不佳。但局部（202个月 vs 147个月，P=0.48）或区域性疾病（52个月 vs 75个月，P=0.650）的患者的OS差异无显著相关性，与放疗无关。临床治疗中，仍建议患者进行局部放疗，它可降低早期局限病变患者的复发率并改善生存。

3.2 颅内预防性照射 当发生颅内转移，血脑屏障的存在，使进入颅内的化疗药物浓度减低，不足以杀伤颅内肿瘤细胞。进行颅内预防性照射可以有效减少颅内转移发生，提高患者生存率。一般而言，肺外小细胞癌颅内转移发生率为1.7%～40%[20]，转移风险低于肺小细胞癌。但在临床中不常规推荐乳腺小细胞癌患者行颅内预防性照射。颅内转移发生率主要与小细胞癌原发部位有关[20]，除原发头颈部和前列腺小细胞癌患者发生颅内转移风险较高外，其他肺外小细胞癌患者不推荐进行颅内预防性照射。

4 靶向治疗

4.1 人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2） 靶向治疗是近年的研究热点，在各类肿瘤中有广泛应用。HER2在SCCB组织中仅偶尔表达，作用尚不明确，但可以假设它与对其他浸润性乳腺癌的作用相似，考虑对HER2阳性的SCCB进行抗HER2治疗[8]。临床相关抗HER2靶向治疗治疗数据较为缺乏。

4.2 PIK3CA途径 PIKCA基因编码I类磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3Ks）的p110催化亚单位。PI3Ks作为PI3K-AKT信号传导通路上重要激酶，受到细胞表面受体激活后，通过磷酸化作用，触发一系列细胞内信号传递。PIK3CA基因突变后，PI3Ks在细胞生长、增殖、凋亡、自噬等重要信息傳递中失去作用[21]，导致细胞过度生长，形成肿瘤细胞。在报道中乳腺小细胞癌PIK3CA基因突变频率较肺小细胞癌更高。McCullar等[22]对19例SCCB进行了全面的基因组分析，并以58例肺小细胞癌为对照，结果表明所有病例HER-2和cMET均未扩增，但有33%SCCB中存在PIK3CA基因突变，而在肺小细胞癌肿未发现突变（P=0.005）。在BRCA2突变种子系携带者中复发为小细胞癌的乳腺癌的研究显示，发现两种肿瘤中存在的相同的PIK3CA E42K突变[23]。提示PIK3CA基因突变可能成为治疗SCCB的重要靶点。PI3K途径抑制剂相关实验正在研究中，如Taselisib及Alpelisib。一项Ⅰ期药物剂量递增试验证明，Taselisib对PIK3CA突变肿瘤患者具有更高活性，不论是PIK3CA基因野生型或突变型均有活性[24]。在另一项Ⅰb期临床研究中，Alpelisib与氟维司群联用，则表现对绝经后PIK3CA改变或PIK3CA野生型乳腺癌患者更大的活性[25]。

4.3 生长抑素受体（SSTR） SSTR属于G-蛋白耦联受体家族[26]，表达于正常组织和神经内分泌肿瘤细胞膜表面，传递可抑制肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成的信号。Kontogeorgos等[27]首次研究SSTR在具有神经内分泌特征的乳腺癌中的全谱表达状态，总体优势受体为SSTR2A、SSTR2B、SSTR3和SSTR5。乳腺小细胞癌具有神经内分泌细胞特征，肿瘤细胞表面可正常表达生长抑素受体。在SSTR阳性肿瘤中，肽受体放射性核素疗法（PRRT）放射性核素直接特异性运输至肿瘤细胞，导致肿瘤细胞死亡，在常规化疗失败后或也作为一线或二线治疗[28]。

4.4 程序性死亡蛋白1（program death protein1，PD-1）和程序性死亡受體-配体1（program death protein ligand1，PD-L1） PD-1和PD-L1单抗能够阻断PD-1对效应T细胞的抑制，从而释放癌症免疫特异性反应，加强效应T细胞杀伤作用，作为免疫检查点在肿瘤治疗中广泛应用。在食管小细胞癌中，PD-L1表达阳性不论是否进行放疗，对标准化学疗法的反应率有增加趋势，而且生存期均有改善[29]。免疫失调在SCCB的发生发展中起到重要作用，50%SCCB表达PD-1[22]，对此部分患者使用PD-L1通路抑制剂联合标准化学疗法，或许可达到更理想的效果。除PD-1/PD-L1轴外，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，淋巴细胞活化基因3途径的乳腺癌免疫检查点疗法仍在临床试验中。

5 小结

乳腺小细胞癌与其他类型乳腺癌相比，生存结果较差，肿瘤分期、分级往往影响患者预后。乳腺小细胞癌与肺小细胞癌在病理形态上有一定相似，但不同解剖部位的低分化神经内分泌肿瘤在生物学行为和基因组特征上存在差异。尽管当前暂无标准治疗方案，但应根据常规乳腺癌患者分子表达特征，采用内分泌治疗、化疗、放疗等合适多模式辅助治疗可提高肿瘤的反应性，延长患者生存时间，减少复发。随着基因分子表达、免疫机制研究的深入，PIK3CA、PD-1、SSTR等位点发现将提供改善生存结果更多治疗手段。

参考文献

[1] Tan P H，Schnitt S J，van de Vijver M J，et al.Papillary and neuroendocrine breast lesions： The who stance[J].Histopathology，2015，66（6）：761-770.

[2] Cloyd J M，Yang R L，Allison K H，et al.Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast[J].Breast Cancer Research and Treatment，2014，148（3）：637-644.

[3] Mirza I A， Shahab N.Small cell carcinoma of the breast[J].Seminars in Oncology，2007，34（1）：64-66.

[4] WEI B，DING T，XING Y，et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast： A distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma[J].Cancer，2010，116（19）：4463-4473.

[5]王杰，王昕，王翔.10例乳腺神经内分泌癌的临床特点及诊断[J].癌症进展，2016，14（10）：993-995，998.

[6]黄莉，席志宾，韩国晖，等.乳腺神经内分泌癌七例病理特征及预后分析 [J].肿瘤研究与临床，2015，27（7）：484-486.

[7] Alkaied H，Harris K，Brenner A，et al.Does hormonal therapy have a therapeutic role in metastatic primary small cell neuroendocrine breast carcinoma？ Case report and literature review[J].Clinical Breast Cancer，2012，12（3）：226-230.

[8] Hoon Tan P，Ellis I，Allison K，et al.The 2019 who classification of tumours of the breast[J].Histopathology，2020，77（2）：181-185.

[9] Pareja F，DAlfonso T.Neuroendocrine neoplasms of the breast： A review focused on the updated world health organization （WHO） 5th edition morphologic classification[J].The Breast Journal，2020，26（6）：1160-1167.

[10] ZHANG Y，CHEN Z，BAO Y，et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast： A prognostic research of 107 chinese patients[J].Neoplasma，2013，60（2）：215-222.

[11] ?zdirik B，Kayser A，Ullrich A，et al.Primary neuroendocrine neoplasms of the breast： Case series and literature review[J].Cancers，2020，12（3）：733.

[12] Inno A，Bogina G，Turazza M，et al.Neuroendocrine carcinoma of the breast： Current evidence and future perspectives[J].The Oncologist，2016，21（1）：28-32.

[13] Abou Dalle I，Abbas J，Boulos F，et al.Primary small cell carcinoma of the breast： A case report[J].Journal of Medical Case Reports，2017，11（1）：290.

[14] Dakhil C S，Wick J A，Kumar A K，et al.Extrapulmonary small cell carcinoma： The university of kansas experience and review of literature [J].Medical oncology （Northwood， London， England），2014，31（10）：187.

[15]张永林，刘超，郑朝婷，等.乳腺神经内分泌癌20例临床诊疗分析[J].中华内分泌外科杂志，2019，13（5）：387-392.

[16] Ochsenreither S，Marnitz-Schultze S，Schneider A，et al.

Extrapulmonary small cell carcinoma （epscc）： 10 years multi-disciplinary experience at charité[J].Anticancer Research，2009，29（8）：3411-3415.

[17] Kim J H，Lee S H，Park J，et al.Extrapulmonary small-cell carcinoma： A single-institution experience[J].Japanese Journal of Clinical Oncology，2004，34（5）：250-254.

[18] Nio K，Arita S，Isobe T，et al.Amrubicin monotherapy for patients with extrapulmonary neuroendocrine carcinoma after platinum-based chemotherapy[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2015，75（4）：829-835.

[19] Hare F，Giri S，Patel J K，et al.A population-based analysis of outcomes for small cell carcinoma of the breast by tumor stage and the use of radiation therapy[J].Springer Plus，2015，4：138.

[20] Yaz?c? O，Ozdemir N Y，Sendur M A，et al.Current approaches for prophylactic cranial irradiation in extrapulmonary small cell carcinoma [J].Current Medical Research and Opinion，2014，30（7）：1327-1336.

[21] Olivier M，Hollstein M，Hainaut P.Tp53 mutations in human cancers： Origins， consequences， and clinical use[J].Cold Spring Harbor Perspectives in Biology，2010，2（1）：a001008.

[22] McCullar B， Pandey M，Yaghmour G，et al.Genomic landscape of small cell carcinoma of the breast contrasted to small cell carcinoma of the lung[J].Breast Cancer Research and Treatment，2016，158（1）：195-202.

[23] Niravath P，Eble T，Contreras A，et al.Breast adenocarcinoma recurring as small cell carcinoma in a patient with a germline brca2 mutation： Clonal evolution unchecked[J].Experimental Hematology & Oncology，2015，4（1）：1.

[24] Juric D，Krop I，Ramanathan R K，et al.Phase I dose-escalation study of taselisib， an oral PI3K inhibitor， in patients with advanced solid tumors[J].Cancer Discovery，2017，7（7）：704-715.

[25] Juric D，Janku F，Rodon J，et al.Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-altered and PIK3CA-wild-type estrogen receptor-positive advanced breast cancer： A phase 1b clinical trial[J/OL].JAMA Oncol，2019，5（2）：e184475.

[26] Theodoropoulou M，Stalla G.Somatostatin receptors： From signaling to clinical practice[J].Frontiers in Neuroendocrinology，2013，34（3）：228-252.

[27] Kontogeorgos G，Thodou E，Choreftaki T.Investigation of somatostatin receptor profile of neuroendocrine carcinomas of the breast [J].Pathology， Research and Practice，2020，216（9）：153066.

[28] Anlauf M，Neumann M，Bomberg S，et al.neuroendocrine neoplasms of the breast[J].Der Pathologe，2015，36（3）：261-270.

[29] Salhab M，Migdady Y，Donahue M，et al.Immunohistochemical expression and prognostic value of PD-L1 in extrapulmonary small cell carcinoma： A single institution experience[J].

J Immunother Cancer，2018，6（1）：42.

（收稿日期：2021-01-07） （本文編辑：张爽）