姜酚抗肿瘤作用机制的研究进展

董文南 李克招 柴尧 左丽平 郑洋滨

【摘要】 生姜一直是被广泛使用的天然药物之一，鲜姜中的主要功能成分姜酚，是一系列具有的酚酮官能团，烷基侧链连接不同的碳原子个数的同系物的统称。姜酚作为活性多样的天然药物，由于其安全、低毒的优势成为近几年关注的热点，尤其是其抗肿瘤活性获得了越来越多的关注。随着对姜酚药理作用的深入研究，已证实姜酚在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、止呕等方面具有重要的应用价值。药理学研究表明，姜酚主要通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，调控基因和蛋白表达，调节信号通路，肿瘤细胞周期阻滞，受体抑制及其他等方面发挥抗肿瘤作用。为加强姜酚的抗肿瘤活性临床研究，扩大其应用前景，本文对近年来国内外姜酚相关文献进行了整理归纳，对其抗肿瘤机制的研究进展及其在临床上的应用做一综述。

【关键词】 姜酚 抗肿瘤 作用机制 研究进展

Recearch Progress on Anti-tumor Mechanisms of Gingerol/DONG Wennan， LI Kezhao， CHAI Yao， ZUO Liping， ZHENG Yangbin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： -184

[Abstract] Ginger is one of the most widely used natural medicines， gingerols are the main functional component in fresh ginger which have a series of phenol acetone functional groups， and a general term for alkyl side chains connecting different numbers of carbon atoms. As a natural drug with various activities， gingerol has become a hot spot in recent years because of its safety and low toxicity， especially its antitumor activity has attracted more and more attention. With the deepening of research of its pharmacological effect， it has been proved that gingerol has important application value in anti-tumor， anti-inflammation， anti-virus， as well as anti-vomiting. The pharmacology studies showed that gingerol plays an important role on anti-tumor by inhibiting tumor cell proliferation， inducing tumor cell apoptosis， regulate gene and protein expression， dominating signaling pathway， blocking cell growth cycle， receptor inhibition and other aspects. This article summarizes the related literature at home and abroad on gingerol in recent years. In order to strengthen the clinical research on the anti-tumor activity of gingerol， and expand its application prospects， this review focuses on anti-tumor mechanism and clinical application of gingerol.

[Key words] Gingerol Anti-tumor Mechanism of action Research progress

First-author’s address： Jiangxi Institute for Drug Control， NMPA Key Laboratory of Quality Evaluation of Traditional Chinese Patent Medicine， Jiangxi Province Engineering Research Center of Drug and Medical Device Quality， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.043

由于中国人口的老龄化持续加重，癌症的发病数量和种类也越来越多，成为导致人类死亡的重要原因[1]，从天然的植物药中寻找具有抗肿瘤作用的有效成分，作为化学药物抗肿瘤的重要补充手段，一直是中药研究者关注的焦点。

姜（Zingiber officinale Rosc.）通称生姜，为姜科植物姜的鲜嫩茎，为多年生草本宿根植物。有发表、散寒、止呕、化痰等功效。因其“可蔬、可和、可果、可药，其利之博矣”，《神龙本草经》将其列为上品。《本草纲目》中记载：生姜气味辛、微温、无毒，通神明，经五脏除风邪寒热，伤寒头痛鼻塞，去痰下气[2]。科学研究表明生姜发挥的药效作用与姜酚的存在有关，临床前研究表明，这种天然产品可能作为各种形式的癌癥补充治疗手段，包括结肠癌、肺癌、皮肤癌和乳腺癌等，姜酚类化合物可以作为重要的先导分子，用于开发治疗药物，治疗各种危及生命的癌症[3]。

1 姜酚的理化性质

姜酚是一系列具有酚酮官能团，烷基侧链连接不同的碳原子个数的同系物的统称。水中溶解度小、化学性质不稳定，因此具有很强的生物活性和药理作用，对多种癌症具有抗炎、抗肿瘤作用。姜酚包括6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等，其中6-姜酚含量最高[4]。

2 姜酚抗肿瘤机制

2.1 抑制肿瘤细胞增殖 肿瘤的形成是机体细胞异常增殖的结果，异常细胞通过持续不断地扩增该细胞群体，破坏相应的组织结构，最终波及整个机体[5]。体外研究表明，6-姜酚可将Hela细胞周期有效阻滞于G0/G1期，且阻滞效果随使用的6-姜酚浓度的增加和时间的延长而提升，6-姜酚可有效降低Hela细胞Cyclin A和Cyclin D1基因的mRNA和蛋白表达水平，表明了6-姜酚主要通过调控Cyclin D1基因达到阻滞Hela细胞周期的结果[6]。Gan等[7]发现在人结肠癌细胞系HCT116细胞中发现，6-姜酚可以通过下调周期蛋白CDK1、Cyclin B和Cdc25C以及纺锤体装配蛋白Mad2、Cdc20和survivin的表达，造成不可逆的G2/M期周期阻滞，从而发挥促凋亡作用。WENG等[8]研究发现，6-姜酚通过调控人基质金属蛋白酶组织抑制因子1和基质金属蛋白酶9，激活尿激酶型纤溶酶型原，阻止肿瘤细胞的肝转移过程，最终调控肿瘤的生长和凋亡。Radhakrishnan等[9]研究表明6-gingerol通过抑制NF-κB信号通路从而降低细胞外信号调节激酶（ERK）的活性，从而抑制PANC-1细胞的增殖[10]，达到可有效抑制结肠癌细胞的作用。6-gingerol抑制结肠癌细胞HCT116的增殖，可能是通过抑制肿瘤细胞的生长及抑制白三烯A4水解酶而发挥作用[11]。Rasmussen等[12]评估了10-姜酚对卵巢癌细胞（HEY， OVCAR-3， SKOV-3）生长的影响，结果表明使用10-姜酚治疗的卵巢癌细胞数量呈时间和剂量依赖性下降，细胞增殖减少与细胞周期的G2期细胞百分比增加和G1期细胞百分比减少有关。同时发现使用10-姜酚后，卵巢癌细胞的Cyclin A、B1和D3的表达也降低。这表明10-姜酚对卵巢癌细胞生长有明显的抑制作用，可用于卵巢癌的治疗[12]。6-姜酚通过将BxPC-3和HPAC细胞阻滞在细胞周期的G1期，同时减少Cyclin A蛋白和CDK蛋白的表达量，达到抑制肿瘤细胞增殖的效果[13]。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞受到严重损伤，以致引起细胞核功能障碍时，细胞出现的代谢功能停止、结构破坏和基本功能丧失等不可逆的行为学变化，即细胞凋亡现象[14]。肿瘤细胞增殖能力旺盛，且无细胞凋亡等过程，导致其在体内能够按其特定的基因序列无限分裂，并且具有转移能力，同时能躲过免疫系统的识别，在体内生存下来。寻找副作用少的天然产物来开发辅助治疗方案是必要的。体外研究表明，Lee等[15]等研究发现，6-姜酚通过PKCε 与GSK3β通路的双重作用从而诱导肿瘤细胞凋亡。10-姜酚对T4-2乳腺癌细胞系有持久的细胞毒作用[16]。体外研究表明，10-姜酚能够诱导小鼠TNBC细胞凋亡，凋亡作用与剂量呈正比。10-姜酚具有良好生物体内耐受性，它通过增加capase-3的活性，抑制自发乳腺癌代谢的大鼠的原位肿瘤生长[17]。LI等[18]探讨了天然活性成分6-姜酚在治疗胃癌细胞中的作用，通过MTT实验证实6-姜酚能减少胃癌细胞的增殖作用，且呈现一定的剂量依赖性。采用流式细胞检测技术发现6-姜酚可诱导胃癌细胞凋亡，Western blot技术进一步发现了6-姜酚抑制STAT3信号通路的激活导致细胞凋亡的机制。6-gingerol通过阻断介质cIAP1和TRA1L的诱导核因子NF-κB，导致胃癌肿瘤细胞凋亡[19]。6-gingerol通过调节在凋亡过程中起关键作用的溶酶体-线粒体轴，组织蛋白酶D从而诱导HepG2细胞的凋亡[20]。Chakraborty等[21]通過Hela细胞建立模型，发现6-姜酚能有效通过介导caspase家族，同时促进Hela细胞产生自噬，最终诱导细胞凋亡。Lee等[22]同样利用Hela细胞模型验证了6-姜酚通过PI3K/AKT信号通路调控细胞线粒体促使细胞凋亡。

2.3 调控基因和蛋白表达 姜的抗癌活性归因于其能够调节几个信号分子如NF-κB，STAT3，MAPK，AMPK，PI3K，ERK1/2，Akt，TNF-α，COX-2，细胞周期蛋白D1，CDK，MMP-9，生存素，cIAP-1，XIAP，bcl-2以及其他细胞生长调控蛋白[23]。刘鑫等[24]使用Western blot技术进行检测，发现8-姜酚和10-姜酚可通过下调MDA-MB-231和MCF-7细胞周期中G1期Cyclin D1和CDK4蛋白表达，同时降低MAPK信号通路中ERK的磷酸化水平，增强P38的磷酸化水平，证明生姜中提取出的8-姜酚和10-姜酚具有明显的抑制肿瘤细胞活性作用。FAN等[25]研究了6-姜酚对骨肉瘤细胞的抗癌作用，采用MTT法测定细胞存活率，免疫印迹法测定磷酸化和蛋白水平，流式细胞术测定细胞周期，定量聚合酶链反应测定基因mRNA表达的变化，发现使用6-姜酚治疗可显著降低骨肉瘤细胞的存活率，且呈剂量依赖性，与此同时，在亚G1期阻滞的细胞数量明显增加，同时激活caspase cascades，调节Bcl-2和Bax。此外，还发现6-姜酚抑制骨肉瘤细胞的生长，其抗癌活性与6-姜酚诱导的蛋白激酶（AMPK）信号通路的激活有关，从而发现了AMPK参与6-姜酚抗癌作用的机制。Pournaderi等[26]使用戊酸雌二醇诱导的PCOS大鼠为模型，发现6-姜酚对可通过降低COX-2的表达，从而降低大鼠卵巢囊肿的发生。Kim等[27]研究发现，姜酚可以下调p38蛋白酶的磷酸化水平，抑制COX-2蛋白的表达，抑制NF-κB蛋白的激活，从而发挥抗肿瘤作用。同样，Surh等[28]认为姜酚的抗肿瘤作用，是通过调控COX-2基因，抑制肿瘤细胞有丝分裂。6-姜酚在小鼠上皮细胞中，通过作用于Activiator protein 1蛋白，进而阻止肿瘤扩散过程[29]。有研究表明姜酚作用于人结直肠癌细胞（HCT116、SW480和LoVo细胞）后，细胞活力降低，且细胞凋亡呈剂量依赖性，可能是由于激活转录因子3ATF3在蛋白和mRNA水平上的表达以及增加ERK1/2在人类结肠直肠癌细胞中ATF3的表达[30]。

2.4 调节信号通路 6-gingerol可以抑制肾癌细胞生长周期，通过体内和体外的方式抑制AKT-GSK 3β-cyclin D1信号通路，表明6-gingerol对肾细胞癌的治疗发挥作用[31]。6-姜酚通过调节PI3K-Akt、Jak-STAT通路，使巨噬细胞向M1极化，同时通过Toll样受体通路促进M2巨噬细胞自噬[32]。生姜作为药食两用安全性高，在促进公众健康方面扮演着越来越重要得角色，6-姜酚潜在参与了多种信号通路，体内外研究表明，生姜提取物6-姜酚发挥重要的作用[33]。张芳[6]发现，6-姜酚通过调控Death Receptor信号通路、线粒体信号通路、PI3K/AKT/AMPK/m TOR信号通路中相关基因的表达，进而促进Hela细胞的凋亡。研究结果表明，姜酚能够对RB355视网膜母细胞瘤细胞的生长抑制作用且呈依赖性。能够激活PI3K/Akt信号通路，影响其蛋白表达水平[34]。WENG等[8]通过体外研究证明，6-gingerol是通过抑制MAPK和PI3k/Akt途径，进而下调NF-κB和STAT3活性，最终导致肝癌细胞无法生长。Habib等[35]通过Wistar小鼠肝癌模型试验发现，姜提取物能够下调NF-κB和TNF-α信号通路，证明了姜治疗肝癌和抗炎的作用。

2.5 肿瘤细胞周期阻滞 Kim等[36]运用流式细胞检测技术发现8-姜酚和10-姜酚可阻滞MDA-MB-231、MCF-7细胞G1周期，给予一定量的8-姜酚和10-姜酚发现，细胞MAPK通路的ERK蛋白磷酸化水平降低、P38蛋白磷酸化水平升高，进而抑制肿瘤细胞的增长。杨崇等[37]以乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞为模型，用MTT法测定活性，发现8-姜酚具有明显的抑制肿瘤增殖活性作用。其作用机制可能为8-姜酚通过诱导乳腺癌细胞产生ROS，导致MAPK信号通路中P38的磷酸化激活，引起乳腺癌细胞周期阻滞。李丹[38]在研究姜提取物的实验中，用40 μg/mL的姜酚提取物处理结肠癌细胞DLD1和HCT15后，用流式细胞检测技术发现83.68%的细胞发生凋亡，且姜酚能将细胞阻滞在G1期。Bo等[39]在研究姜酚在RB355人视网膜母细胞瘤癌细胞中的抗增殖活性时，对姜酚对细胞凋亡诱导、细胞周期阻滞和PI3K/Akt信号通路的影响进行了评估，结果表明姜酚对RB355人视网膜母细胞瘤癌细胞具有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性和时间依赖性并且将细胞阻滞在G2/M期，这些作用是通过调控PI3K/Akt信号通路来实现的。LIN等[40]在研究6-姜酚对结肠癌细胞的抗肿瘤作用时发现，6-姜酚能够显著降低人结肠癌细胞LoVo的细胞活力，且呈剂量依赖性。流式细胞术分析显示，6-姜酚对LoVo细胞的G2/M期阻滞明显，对亚G1期影响不大。此外还发现，经6-姜酚处理后，负细胞周期调节因子p27（Kip1）和p21（Cip1）水平、细胞内活性氧（ROS）和p53的磷酸化水平均升高，表明6-姜酚可引起细胞内ROS水平增加，同时上调p53、p27（Kip1）和p21（Cip1）水平，从而导致LoVo细胞周期阻滞，导致CDK1、cyclin A和cyclin B1水平下降，提示6-姜酚对结肠癌的治疗有一定的益处。

2.6 受体抑制及其他 体外实验发现6-gingerol有效抑制裸鼠的肿瘤生长，其作用机制是通过抑制白三烯受体LTA（4）H活性来实现的[41]。Bernard等[42]比较了[10]-姜酚与[8]-姜酚、[6]-姜酚对人、小鼠乳腺癌细胞生长的抑制作用，酶比色法测定发现[10]-姜酚具有比[6]-姜酚更强的抑制作用，对[10]-姜酚的进一步研究表明，它能抑制雌激素受体（MCF-7，T47D）和HER2過表达从而抑制乳腺癌细胞的生长。姜酚通过调节Toll样受体通路降低M2巨噬细胞的吞噬能力，促进其自噬[43-44]。6-姜酚通过调节微管结构中的p-VEGFR2/VE-cadherin/β-catenin/肌动蛋白从而抑制肿瘤恶化。6-姜酚促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，降低微血管结构熵（MSE），促进化疗药物进入肿瘤核心，从而减少肿瘤生长和转移[45]。

3 展望

世界卫生组织（WHO）预测到2030年，全球每年将有2160万新发癌症病例，同时有1030万患者死于癌症[46]。而天然化合物，在提高生活质量，延长生存时间，减少副作用方面逐渐发挥出了明显的优势。大量研究证实生姜中的化合物具有抗肿瘤作用，且姜酚抗肿瘤作用机制多种多样，能够为不同类型的癌症提供更广泛的预防和治疗选择[47]。但对姜酚的抗肿瘤研究主要局限于体外研究，姜酚抗肿瘤作用的机制还处于初步研究阶段，同时将实验药物转换成临床药物也是一个难题。应该继续加强姜酚的体内研究，加强相关信号通路、调控的靶点、深入临床方面的研究，为多靶点的肿瘤治疗指示一个新方向。

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（收稿日期：2021-01-11） （本文編辑：姬思雨）