阿司匹林预防结直肠腺瘤复发的Meta分析

吴荣焕,付灵玉,秦书敏,吴皓萌,郑欢,张海燕

结直肠癌作为世界范围内常见的消化道恶性肿瘤之一，根据WHO癌症研究机构(IARC)发布的全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN 2020)估计，2020年全球结直肠癌新发病例、死亡病例高达193.16万、93.52万，分别位于所有恶性肿瘤的第三位和第二位[1-2]。即使目前不断完善结直肠癌的筛查、诊断与治疗手段，但仍给全球卫生造成沉重的经济负担[3-4]。随着肠镜的普及，与美国相比，我国的结直肠癌的发病率仍呈持续上升趋势[5-7]，并以直肠癌为主，对我国人民的健康造成了极大的威胁。

虽然在癌症治疗方面，肿瘤疫苗、过继T细胞疗法、免疫检查点抑制剂、靶向药物的研发取得了很大进展[8-11]，但其严重不良反应及昂贵的治疗费用仍然是目前主要问题。经研究发现约有70%～80%的结直肠癌是由结直肠腺瘤发展而来，而由腺瘤转变为恶性肿瘤大概需要10～20年[12-13]。对结直肠腺瘤的治疗和预防成为研究热点之一，预防腺瘤可在一定程度上预防结直肠癌的产生。在已发表的Meta分析中，发现了阿司匹林有效预防结直肠腺瘤的复发[14-15]，但这些研究也存在一些不足，如不同分组的纳入标准可能会造成明显的异质性，样本分析过于单一等，此外，目前尚没有对这些临床试验的阿司匹林使用剂量及人口地区分布进行系统地评价。因此，我们有必要对阿司匹林与结直肠腺瘤之间的关系进行更新的Meta分析。

1 材料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：实验设计符合随机对照试验基本要求；②研究对象：受试者在入组前接受结肠镜检查并切除腺瘤；③干预措施：治疗组包括使用任何剂量的阿司匹林，对照组为安慰剂治疗；④主要结局指标：结直肠腺瘤的复发率，严重不良事件；⑤随访时间至少1年。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的文献、综述类、个案、信件、护理类、学位论文及动物试验类文献；②主要治疗措施不以阿司匹林为主要干预措施的文献；③临床实验设计不符合随机对照原则；④有家族性腺瘤性息肉病、非息肉性结直肠癌或炎症性肠病、Lynch综合征或结肠直肠切除术史的受试者；⑤信息不完整以至无法提取数据的文献。

1.2 文献检索

利用网络数据库在线检索，其中中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、中国维普(VIP)、中国生物医学文献(CBM)；英文网络数据库包括PubMed、WebofScience、Embase。中文检索词：“阿司匹林”、“非甾体类抗炎药”、“乙酰水杨酸”、“腺瘤性息肉”、“腺瘤”、“息肉”、“息肉病”、“新生物”、“结肠”、“直肠”、“结直肠”、“预防作用”、“化学预防作用”。英文检索词：“aspirin”、“Acetylsalicylicacid”、“ASP”、“non-steroidalanti-inflammatdrugs”、“NSAIDS”、“adenomas”、“adenomatouspolyps”、“polyp”、“polypi”、“polyposis”、“neoplasms”、“colon”、“rectum”、“colonic”、“largeintesting”、“rectal”、“bowel”、“straightintstine”、“tewel”、“intestinumrectum”、“hindgut”、“endorectal”、“rectally”、“colorectal”、“humancolorectal”、“colonrectum”、“colorectalstrictures”、“colonandrectal”、“colon-rectum”、“prevention”、“chemprevention”。各个数据库检索截止至2021年6月10日，语种限定为中、英文。

1.3 文献质量评分

在纳入研究的随机方法上，由2名研究根据Cochrane系统评价手册5.1中推荐的工具进行偏倚风险评分，分别按照低偏倚风险、高偏倚风险和偏倚风险不清楚3个维度进行评价。同时用改良版Jadad量表进行文献质量评定，评分1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献，总分为7分。

1.4 文献资料提取

最终纳入的文献由2名研究员独立进行数据提取，若对文献数据存在意见分歧时,由第3名研究者参与决定纳入与否。文献数据记录内容主要包括第一作者、发表年份、纳入例数及性别、干预措施、腺瘤复发情况及严重不良事件等。

1.5 统计方法

统计分析使用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件。计数资料采用相对风险度(riskratio，RR)及其95%的可信区间(confidenceinterval,CI)。当各研究间存在统计学同质性时(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型合并分析；当各研究间存在统计学异质性时(P≤0.10，I2>50%)，分析异质性来源，如存在临床和方法学异质性，采用亚组分析或敏感性分析，如不存在则采用随机效应模型合并分析，如异质性来源无法确定，则采用描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

通过计算机和参考索引检索，从上述7个数据库中共检索出1 227篇文献，经过筛选，最终纳入文献6篇[16-21]，筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入6项文献研究，总计纳入受试者2 847例，其中试验组1 849例，对照组998例，纳入研究的基本特征具体见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价

在纳入研究的随机方法上，由2名研究根据Cochrane系统评价手册5.1中推荐的工具进行偏倚风险评分，对纳入的文献，分别按照低偏倚风险、高偏倚风险和偏倚风险不清楚3个维度进行评价，结果见图2。同时进行改良版Jadad量表评分，其中低质量文献(Jadad评分1～3分)2篇，高质量文献(Jadad评分4～7分)4篇。

图2 纳入文献的风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 腺瘤复发率 6篇文献均报道了腺瘤复发情况，研究间不存在统计学异质性差异(P=0.08，I2=49%)，采用固定效应模型合并分析，结果显示，阿司匹林预防结直肠腺瘤的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.77，95%CI0.67，0.89，P=0.0002)，见图3。

图3 阿司匹林预防腺瘤的复发率分析

2.4.2 不同剂量腺瘤发生率 根据纳入文献的数据采集，我们定义阿司匹林用量<200 mg/d为低剂量，≥200 mg/d为高剂量。

(1)有5篇[16-18,20-21]文献使用低剂量阿司匹林，各研究间不存在明显的异质性(P=0.32，I2=15%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，阿司匹林预防结直肠腺瘤复发率低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.69，95% CI 0.58～0.82，P<0.0001)，见图4。

图4 低剂量阿司匹林预防腺瘤的复发率分析

(2)在高剂量的3篇[16-17,19]文献中，各研究间存在异质性(P=0.03，I2=71%)；遂对纳入文献进行敏感性分析，而剔除Benamouzig[16]文献后，异质性检验为(P=0.99，I2=0%)，采用固定模型分析合并分析，结果显示，使用高剂量阿司匹林组与对照组相比，差异没有统计学意义(RR=0.82，95%CI0.65～1.05，P=0.11)，见图5。

图5 高剂量阿司匹林预防腺瘤的复发率分析

2.4.3 不同地区腺瘤复发率分析 在纳入的研究中，研究的人群有来自亚洲、欧洲、美洲，我们将其分为亚洲及欧美两个亚组分析。在亚洲组[18,20-21]中，各研究间存在异质性(P=0.10，I2=57%)；进行敏感性分析，剔除Ishikawa[18]文献后，异质性检验为(P=0.36，I2=0%)，采用固定模型分析合并分析，结果显示在亚洲地区使用阿司匹林可以降低腺瘤复发率，差异有统计学意义(RR=0.50，95% CI 0.35～0.71，P<0.0001)，见图6。在欧美组[16-17,19]中，各研究间不存在明显统计学异质性(P=0.30，I2=18%)，采用固定模型分析合并分析，结果显示，在欧美地区使用阿司匹林预防腺瘤复发的作用与对照组相比，差异没有统计学意义(RR=0.84，95% CI 0.70～1.01，P=0.07)，见图7。

图6 亚洲地区的腺瘤复发率分析

图7 欧美地区的腺瘤复发率分析

2.4.4 阿司匹林严重不良事件分析 有5篇[16，18-21]文献报道了严重不良事件的发生情况，各研究间没有显著异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定模型分析合并分析，结果显示，使用阿司匹林严重不良事件发生率与对照组相仿，差异没有统计学意义(RR=0.97，95% CI 0.69～1.36，P=0.86)，见图8。

图8 阿司匹林严重不良事件的Meta分析

3 讨论

Meta分析显示，口服低剂量阿司匹林可有效预防结直肠腺瘤复发。而高剂量阿司匹林预防组与对照组相比，差异没有统计学意义，可能与药物主要代谢途经已经饱和相关，剂量增加导致血药浓度较大的改变，反而没有取得良好的治疗效果，除此之外，也有可能与纳入研究的设计方法、治疗疗程的不同相关，还需大规模的临床试验进一步明确。阿司匹林预防腺瘤复发的作用机制可能是阿司匹林通过抑制低表达的环氧合酶-2(COX-2)，进而抑制前列腺素产物，达到抑制腺瘤生长的作用[22]。阿司匹林与其他NSAIDs药物一样，通过抑制COX同工酶从而抑制前列腺素的生成而发挥作用。COX同工酶包括COX-1和COX-2两种亚型，既往认为NASIDs药物主要通过COX-2发挥对结直肠腺瘤的化学性预防作用。已知COX-2基因广泛表达于正常人体的大脑、肾脏、内皮细胞以及癌症细胞中，在肿瘤细胞中COX-2主要通过调控前列腺素E2而影响肿瘤细胞的运动、增殖以及抗凋亡能力[23]。在结直肠腺瘤组织中鲜有COX-1表达，因此传统研究认为COX-1与腺瘤的发生发展无关。

再者，我们通过人口所在地区分为亚洲、欧美两组，结果表明亚洲组中阿司匹林预防腺瘤复发有明显的疗效，而欧美组与对照组相比，差异没有统计学意义。可能是由于不同的膳食、肥胖和环境暴露因素及其与遗传易感性的相互作用而造成上述地区的差异。而且有研究表明肥胖是发展为结直肠腺瘤的危险因素[24]。

此外，在严重不良事件分析中，结果表明口服阿司匹林增加严重不良事件的发生率与对照组比较，差异没有统计学意义，但有研究结果表明，长时间服用阿司匹林的老年人会更容易出血[25]，这可能与阿司匹林抑制COX-1相关，因为COX-1催化产生的前列腺素可以保护胃肠道黏膜的完整性，对肾脏血流及抗血小板聚集起调节作用，因此建议患者在服用阿司匹林的同时，给予抑酸剂保护胃肠道黏膜[26]，在一定程度上可降低出血风险。

与以前的文献分析[14-15]相比，我们的分析有几个优点：①我们不仅增加了纳入研究的最新临床研究数据，而且纳入分析的研究都是随机对照试验，提高了可信度。②我们还从人口所在地区方面对文献研究进行了分析。除了优点，我们的研究也存在一些缺点：①在检索过程中，受检索资源的限制，可能导致发表偏倚及检索偏倚，在一定程度上影响了本研究的可靠性。②在对原始数据的处理上，没有进行校正，容易增加各研究间的异质性。③在单项研究中，对药物严重不良事件无统一标准，我们仅能从严重不良事件的总人数进行安全性分析，容易对结果造成误差。④由于文献数量的限制，部分文献间的异质性很大，对亚组分析的结果存在一定的偏倚。

综上所述，低剂量阿司匹林可以有效治疗结直肠腺瘤，而且在亚洲地区使用阿司匹林预防腺瘤复发的效果更明显，不增加严重不良事件风险，值得在临床上使用。