比较吡柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛与多西他赛联合奈达铂对三阴性乳腺癌的临床效果

朱丽华，金香，余勇，江唐静，崔珠红

(宜宾市第一人民医院乳腺外科，四川 宜宾 644000)

0 引言

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，死亡率位居女性恶性肿瘤第二位。其中三阴性乳腺癌占全部乳腺癌15-20%。三阴性乳腺癌更易出现肺、脑转移，5年内死亡风险明显高于其他类型乳腺癌[1-3]。靶向治疗及免疫治疗在三阴性乳腺癌中的效果并不乐观，因此化疗仍然是标准治疗方案[4-6]。目前尚无针对三阴性乳腺癌特定的化疗方案[7-11]。部分研究提示密集化疗方案和含铂方案可能对部分患者疗效更佳，但是蒽环和紫衫仍是临床中较常用的辅助治疗方案。表柔比星及顺铂、卡铂是常用的蒽环和铂类药物。本实验中尝试吡柔比星及奈达铂在三阴性乳腺癌辅助治疗中的运用，探讨其临床实用性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2016年1月至2017年1月共入组40例可1期手术的、空芯针穿刺活检明确为三阴性乳腺癌的患者。其中≦40岁18例，40-60岁22例。IC期10例、II期15例、IIIA期15例。既往行TEC化疗组资料：≦40岁9例，40-60岁11例。IC期6例、II期8例、IIIA期6例

1.2 治疗方案选择

共入组40例三阴性乳腺癌患者，随机分为A、B两组。A组：给予吡柔比星(50mg/m2d1)+环磷酰胺(600mg/m2d1) (d21,4个周期)序贯多西他赛(100mg/m2d1)(d21,4个周期)共8个周期。B组：多西他赛(75mg/m2d1)+奈达铂(80-100mg/m2d1)(d21,6个周期)化疗。同时对所有入组患者行BRCA1/BRCA2基因检测。C组对照组：回顾分析既往20例行TEC(多西他赛75mg/m2d1 +表柔比星75mg/m2d1+环玲酰胺600mg/m2d1)(d21,6个周期)方案化疗的三阴性乳腺癌数据，比较ThC-T组、TP组及TEC组3年的PFS、OS及临床毒副反应。比较TP组内基因突变组与非突变组3年无进展生存(PFS)及3年总生存(OS)。对TP组内不同年龄分层中，3年无进展生存(PFS)及3年总生存(OS)进行比较。

表1 三组临床基线资料比较

表2 三组3年PFS和OS 比较

表4 基因突变组与非突变组3年PFS及OS比较

1.3 统计学分析

使用SPSS 22.0 进行统计分析。计数资料用百分比表示，采用卡方检验；组间比较采用t检验及方差分析。P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较三组间基线资料对比无统计学差异(P＞0.05)，具体见表1。

2.2 ThC-T组、TP组3年PFS及OS与TEC组相比无明显差异(P＞0.05)，具体见表2。

2.3 ThC-T组、TP组3.4级不良反应低于TEC组(P＜0.05)，具体见表3。

表3 三组化疗毒副反应比较

2.4 TP组内，基因突变组与非突变组3年PFS及OS无明显差异(P＞0.05)，具体见表4。

2.5 TP组内不同年龄分层中，40岁以下患者3年无进展生存(PFS)及3年总生存(OS)优于40岁以上患者(P＜0.05)，具体见表5。

表5 不同年龄分层PFS及OS 比较

3 讨论

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，其病死率位居女性恶性肿瘤病死率第二位，严重威胁女性健康[12-15]。目前三阴性乳腺癌首选的辅助治疗方案仍然是化疗。对于首选化疗方案尚缺乏大样本的研究。现行的指南推荐，三阴性乳腺癌优选蒽环和紫衫类化疗方案，但是在新辅助治疗中铂类方案的加入可以看到PCR的改善。同时在新辅助治疗中，也看到密集治疗方案所带来的PCR的获益。这些方案虽然看到了临床的获益，但是其明显的毒副作用一直困扰临床工作者。如何在不影响化疗疗效的基础上降低药物的毒副作用一直是研究者们努力的方向。既往用到的蒽环类，铂类药物主要是多柔比星、表柔比星、卡铂、顺铂。上述药物的运用患者都表现出了不同程度的恶心、呕吐及骨髓抑制[7,8,10,16-18]。在既往的研究中，吡柔比星主要是与紫衫醇联合应用的研究，其疗效与TEC相似，但毒副反应也很明显。目前对于三阴性乳腺癌以序惯治疗方案首选，因此我们将常用的EC-T方案更换为ThC-T方案。发现其疗效与TEC方案相似，但是其3、4级恶心、呕吐、骨髓抑制发生率低于TEC方案。

铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助化疗中疗效显著，这和它的抗肿瘤机制有关。铂类药物进入肿瘤细胞后，引起DNA交联而致DNA双链断裂，导致肿瘤细胞死亡。对存在DNA修复障碍的肿瘤作用突出。BRCA基因在维护双链DNA结构发挥重要作用，BRCA突变导致DNA修复机制受损，这提示我们，对于BRCA突变的三阴性乳腺癌患者，含铂方案似乎是更好的推荐。在我们的试验中，TP组和TEC组疗效相似，其3、4级恶心、呕吐、骨髓抑制发生率、心脏毒性发生率低于TEC组。携带BRCA1胚系突变患者共4例，突变率10%。与目前国内发表文章结果接近。TP组内，基因突变与非突变组间3年PFS及OS相比无明显差异。因此，BRCA突变似乎并不是我们对三阴性乳腺癌患者选择含铂方案的明确生物标志物。在本实验中，年轻的患者，对含铂方案疗效更好。但是，因为样本量偏少，需要更多的数据进行验证。因此，吡柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛(ThC-T)与多西他赛+奈达铂(TP)疗效不劣于TEC方案，但3、4级毒副反应发生率更低。

三阴性乳腺癌由于缺乏内分泌及靶向治疗的靶点，化疗目前仍处于基石的地位。但是，经过常规治疗后，仍有30-40%患者出现复发转移，说明，化疗虽然是三阴性乳腺癌的标准治疗方案，但并不意味着对所选治疗方案均敏感，有效。需要进一步进行分型、治疗。但是，目前并没有明确的生物标志物来指导我们如何根据分子分型来选择化疗药物。化疗方案的选择还是经验性的治疗。PARP抑制剂及免疫治疗以及抗血管生成药物在晚期三阴性乳腺癌中取得了不同的进展，我们期待其在辅助治疗中也能够有很好的突破，为三阴性乳腺癌在辅助治疗阶段提供更多的选择。