甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移危险因素分析

任婉丽，戴皓，杨邡俪，陈佳钰，杨鸣，裴蓓，韩鹏，邵渊，白艳霞

(西安交通大学第一附属医院 耳鼻咽喉头颈外科，陕西 西安 710061)

由于颈部高分辨多普勒超声及细针穿刺活检技术的普及，甲状腺乳头状癌的全球发病率在近几十年快速增长，甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)为肿瘤最大直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌，其发病率约占甲状腺乳头癌总发病率的50%。一项研究表明，在尸检中PTMC的检出率约为35.6%，说明该病在人群中有很高的隐性发病率[1]。目前针对PTMC的治疗，2015版的美国甲状腺学会甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南将FNAC检查的结节最大径线的最低值由0．5 cm提高至1 cm，建议低危PTMC患者密切监测以替代立即手术治疗[2]。我国的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识(2016版)》对于低危的PTMC患者，推荐严格的选择适应证，充分结合随访条件与患者意愿的情况下可考虑密切观察，对于术前检查评估颈部淋巴结转移高风险的患者建议手术干预[3]。本研究收集1 363例PTMC患者临床病理资料，分析其颈部淋巴结转移危险因素，为PTMC患者制定个体化手术方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月—2020年3月西安交通大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科收治的1 363例PTMC患者临床病理资料，包括性别、年龄、肿瘤直径、多灶性、腺外侵犯(extrathyroidal extensive，ETE)、肿瘤侧别、颈淋巴结转移、肿瘤复发情况和BRAFV600E突变，即丝氨酸/苏氨酸鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因(BRAF)上第15外显子的单个碱基的错义突变。1 363例PTMC患者中，男337例，女1 026例；年龄19～78岁，<55岁1 145例，≥55岁218例，中位年龄44岁。其中376例患者进行了BRAFV600E检测，突变率为83.8%(315/376)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①初次行甲状腺癌手术;②术后病理证实为经典型PTMC;③具有完整临床及病理资料。

排除标准：①年龄<18岁；②PTMC合并其他细胞亚型；③PTMC同时存在直径>1 cm的甲状腺乳头状癌或其他病理类型；④PTMC同时合并全身其他系统肿瘤者；⑤合并严重的心、肝、肾或其他严重全身疾病者；⑥之前有过甲状腺疾病手术史；⑦妊娠及哺乳期妇女；⑧精神病患者；⑨正在参加其他临床试验的患者。

1.3 治疗方式

所有患者均为初次行甲状腺癌手术，常规行颈部彩色多普勒超声、颈部CT、纤维电子喉镜检查做术前评估，部分患者术前行甲状腺细针穿刺活检及基因检测，其中8例患者术前喉镜检查显示一侧声带固定，术中喉返神经监测刺激未见电信号。根据中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识(2016版)》严格制定手术方案，共识指出：对于具有高危因素的PTMC患者，建议外科手术治疗，推荐等级：B;对于低危因素的PTMC患者，严格选择指征并充分结分患者意愿,可考虑密切观察随访，推荐等级:C；对于cNO期的PTMC患者，建议在有技术保障的条件下行预防性中央区淋巴结清扫; 推荐等级:B。如果颈部B超或CT提示颈侧区一个或一个以上分区有淋巴结转移可能，则同时行II、III、IV区淋巴结清扫术。本研究中行甲状腺全切+颈淋巴结清扫者746例(54.7%)，甲状腺腺叶及峡部切+颈淋巴结清扫者617例(45.3%)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 PTMC患者颈部淋巴结转移情况

本中心研究结果显示1 363例PTMC患者中，术后证实发生颈部淋巴结转移者557例;中央区淋巴结转移者537例，颈侧区淋巴结转移者101例，同时伴有中央区和颈侧区淋巴结转移者83例。7例患者出现术后复发，复发间隔6～24个月，第1次手术时4例行甲状腺全切+颈淋巴结清扫，3例行甲状腺腺叶+患侧颈淋巴结清扫，复发后术后病理证实癌转移。

2.2 PTMC颈部淋巴结转移单因素分析

本研究根据第八版AJCC分期将年龄按55岁作为分界，此外一些研究用5、7 mm作为肿瘤最大直径肿瘤分界来预测PTMC的侵袭性[4-5]，本研究选用5 mm为分界点。将患者性别、年龄、BRAFV600E、肿瘤直径、肿瘤多灶性、ETE、侧别,纳入颈部淋巴结转移单因素分析，结果显示男性(χ2=51.7，P<0.001)、年龄<55岁(χ2=23.3，P<0.001)、肿瘤直径>5 mm(χ2=10.4，P=0.001)、多灶性(χ2=21.6，P<0.001)、ETE(χ2=21.2，P<0.001)、双侧癌灶(χ2=10.0，P=0.002)与PTMC颈部淋巴结转移相关，具体数据见表1。进一步统计分析显示男性(χ2=50.4，P<0.001)、年龄<55岁(χ2=26.3，P<0.001)、肿瘤直径>5 mm(χ2=10.9，P=0.001)、多灶性(χ2=21.4，P<0.001)、ETE(χ2=21.5，P<0.001)、双侧癌灶(χ2=13.1，P<0.001)患者易发生中央区淋巴结转移；男性(χ2=23.0，P<0.001)、多灶性(χ2=30.7，P<0.001)、ETE(χ2=8.0，P=0.005)、双侧癌灶(χ2=10.0，P=0.002)患者更易发生颈侧区淋巴结转移，具体数据见表2。BRAFV600E基因突变情况两组经比较无统计学意义(P>0.05)。

表1 PTMC颈部淋巴结转移单因素分析 [例(%)]

表2 PTMC中央区和颈侧区淋巴结转移单因素分析 [例(%)]

2.3 PTMC颈部淋巴结转移Logistic回归分析

将单因素分析中P<0.05的临床病理参数纳入Logistic回归分析，结果显示男性(OR=0.385，95%CI：0.297～0.499，P<0.001)，年龄<55岁(OR=0.411，95%CI：0.293～0.578，P<0.001)，肿瘤直径>5 mm(OR=1.423，95%CI：1.111～1.821，P=0.005)，多灶性(OR=1.880，95%CI：1.316～2.686，P=0.001)，有ETE(OR=0.299，95%CI：0.174～0.515，P<0.001)是PTMC颈部淋巴结转移的独立危险因素。进一步统计分析显示PTMC中央区淋巴结转移的独立危险因素是男性(OR=0.390，95%CI：0.301～0.505，P<0.001)，年龄<55岁(OR=0.384，95%CI：0.270～0.544，P<0.001)，肿瘤直径>5 mm(OR=1.439，95%CI：1.121～1.846，P=0.004)，多灶性(OR=1.705，95%CI：1.192～2.439，P=0.003)，有ETE(OR=0.298，95%CI：0.173～0.511，P<0.001)。而PTMC颈侧区淋巴结转移的独立危险因素为男性(OR=0.363，95%CI：0.238～0.554，P<0.001)，多灶性(OR=3.882，95%CI：2.251～6.695，P<0.001)和有ETE(OR=0.393，95%CI：0.193～0.800，P=0.010)，侧别不是颈部淋巴结转移的独立危险因素，具体数据见表3。

3 讨论

PTMC作为甲状腺乳头状癌的亚型之一，尽管大多数生物学行为惰性，预后良好，但其发生颈部淋巴结转移的几率并无下降。多项研究证实PTMC患者伴中央区淋巴结转移和颈侧区淋巴结转移的发生率分别为30.2%～48.6%和4.6%～12.2%[6-9]。目前国内对于PTMC的治疗仍以手术为主，但选择性颈部淋巴结清扫术一直存在争议，提倡者认为选择性颈部淋巴结清扫术可以消除隐匿性转移病灶，降低患者二次手术的风险，反对者认为PTMC癌肿较小，具有惰性生物学行为，常规选择性颈淋巴结清扫术造成过度治疗，增加术后并发症和患者经济负担。由此，本研究对PTMC颈部淋巴结转移危险因素进行分析，有利于术者制定合理的手术方案。

本研究通过Logistic多因素分析发现男性、年龄<55岁、肿瘤直径>5 mm、多灶性和ETE是颈部淋巴结转移的独立危险因素；进一步统计其同时也是中央区淋巴结转移的独立危险因素；颈侧区淋巴结转移的的独立危险因素为男性、多灶性和ETE。

表3 PTMC颈部淋巴结转移多因素Logistic回归分析

甲状腺癌多发生于女性，男女比例为1∶3[10]。本研究中女性患者明显多于男性，两者之比为1.0∶2.7，但男性患者发生颈部淋巴结转移的几率比女性更高，许多研究已证实男性是PTMC患者颈部淋巴结转移的独立危险因素[6,8]，但其对PTMC预后的影响仍不确定。有学者[11]通过对2 930例甲状腺乳头状癌手术患者资料进行倾向得分匹配分析，发现男性是甲状腺乳头状癌复发的独立预后因素，但不是PTMC的独立预后因素。另一项研究对SEER数据库中18 445例PTMC患者资料进行统计分析后认为男性是PTMC患者总生存期的独立预后因素[12]。

本研究根据第八版AJCC分期将年龄按55岁分界分为两组，结果显示年龄<55岁的患者发生中央区淋巴结转移的风险明显增高。这与大多数研究结论一致。本研究发现肿瘤直径>5 mm是中央区淋巴结转移的独立危险因素，肿瘤组织越大，越靠近被膜生长，局部转移的风险就越高，但其并不是颈侧区淋巴结转移的独立危险因素，可能与肿瘤细胞淋巴结转移顺序有关，较易首先转移到中央区淋巴结，而且颈侧区淋巴结清扫术不作为常规术式，只有在颈部B超或增强CT提示颈侧区一个或一个以上分区淋巴结转移可能性高时才行选择性II、III、IV区淋巴结清扫术，这就造成一些隐匿性颈侧区淋巴结转移没有被发现。所以我们建议对肿瘤直径>5 mm的患者常规行同侧中央区淋巴结清扫术，根据术前颈部B超或增强CT结果决定是否行选择性颈侧区淋巴结清扫术。

本中心数据显示PTMC多灶者占32.6%(444/1 363)，ETE占5.0%(68/1 363)，多因素分析结果显示多灶性和ETE是中央区和颈侧区淋巴结转移的独立危险因素。Zheng等[13]研究发现多灶性是PTMC患者中央区淋巴结转移的独立预测因子，与单灶性疾病相比，≥2个病灶时，中央区淋巴结转移的OR值为1.447 (P<0.001)；≥3个病灶时，中央区淋巴结转移的OR值为2.978 (P<0.001)。这可能是因为甲状腺组织内含有丰富的淋巴管网，一旦癌灶靠近包膜生长或是突破包膜，很容易侵入淋巴管网造成肿瘤淋巴结转移。

BRAFV600E基因突变是甲状腺乳头状癌中常见的遗传事件，发生率为45.0%～73.4%[14]。甲状腺乳头状癌的发生主要是由于BRAFV600E突变,RET/PTC重排和RAS基因突变激活RAS-RAF-MEK-MAPK通路所致[15]。研究证实该突变与肿瘤高侵袭性、高复发率有关，可增加患者死亡风险，是预后不良的一个危险因素[16]。本研究中共有376例患者行BRAFV600E检测，其中315例检测到突变，占比83.8%。 Ji等[14]将89例PTMC患者根据BRAFV600E突变情况分为两组，比较各临床病理参数与BRAFV600E突变的相关性，发现BRAFV600E突变在PTMC中常见，但与临床病理因素如年龄、性别、肿瘤多灶性、颈部淋巴结转移、包膜浸润、肿瘤TNM分期等无关。这与本研究结果相同。但Li等[17]研究发现在PTMC患者中BRAFV600E突变与肿瘤的多灶性、ETE、颈部淋巴结和较高的TNM分期显著相关，提示BRAFV600E突变可能使肿瘤更具侵袭性。笔者考虑结果的差异可能与纳入研究的样本量不足有关，有待后续多研究中心数据支持。

本研究通过对单中心1 363例PTMC临床资料进行整理分析，发现男性、年龄<55岁、肿瘤直径>5 mm、多灶性、ETE的PTMC患者容易发生颈中央区淋巴结转移，对这类患者应常规行中央区淋巴结清扫术，同时结合术前颈部B超或增强CT结果决定是否行选择性颈侧区淋巴结清扫术;其余PTMC患者应定期复查颈部B超，密切监测病情变化。