甲钴胺联合复方芪丹方治疗糖尿病周围神经病变48例临床观察

卢玩芳 张 畅

1.广东省惠东县中医院内科，广东 惠东 516300；2.广东省第二中医院，广东 广州 510000

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病神经病变最常见的一种形式，病变主要累及外周神经，引起病变神经所支配的区域出现感觉、运动、排汗等异常，也是诱发糖尿病足溃疡的重要病因之一。DPN的西医病机尚不十分明确，治疗主要以对症支持治疗为主，因此疗效一般，患者在身体、心理健康及生活质量均受影响[1]。中医药在缓解DPN临床症状，减轻神经损伤，改善神经功能上具有独特优势。复方芪丹方是治疗DPN的经验方，临床上多与甲钴胺联用，疗效显著。因此，本研究旨在观察甲钴胺联合复方芪丹方对DPN的疗效及对氧化应激的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2019年3月惠东县中医院内分泌科收治的DPN患者96例为研究对象，采用求余数方法随机分为观察组和对照组，各48例。对照组男25例，女23例，年龄52～75岁，平均(65.13±8.79)岁，DM病程2～14年，平均(8.23±2.56)年；DPN病程1～4年，平均(2.74±0.91)年。观察组男27例，女21例，年龄48～72岁，平均(64.76±9.17)岁，DM病程3～12年，平均(7.85±2.79)年；DPN病程0.5～3.5年，平均(2.41±0.65)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 DPN诊断参照《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》[2]制定：①在明确诊断DM时或之后出现感觉麻木或疼痛或其他异常等周围神经病变相关表现；②出现典型症状，伴温度觉、压力觉、踝反射、痛觉、震动觉等5项检查中任意1项异常，或无典型症状，以上5项检查中有2项异常者；排除其他原因引起的神经功能异常，可以诊断为DPN。

1.3 纳入标准 ①符合DPN诊断标准；②性别不限，年龄45～75岁；③糖化血红蛋白≤9%；④自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①DPN伴足部溃疡或感染者；②颈腰椎病变、脑血管意外、格林巴利等其他原因导致的周围神经病变者；③对复方芪丹方中任何药物成分过敏者；④出现DM急性并发症者；⑤精神病患者，或沟通障碍，不能配合正常治疗者；⑥妊娠和哺乳妇女。

1.5 治疗方法 两组均予以DPN西医基础治疗[2]：包括糖尿病饮食、戒烟限酒及适当运动，并予二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：每片 0.5 g)0.5 g，每天3次；阿卡波糖片(拜糖平，拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205，规格：每片50 mg)50 mg，每天3次，控制血糖。对照组在基础治疗上予甲钴胺片(弥可保，卫材(中国)药业有限公司，国药准字：H21043107，规格：每片0.5 mg)0.5 mg，每天3次，口服。

观察组在对照组基础上予复方芪丹方口服，药用：黄芪30 g，丹参15 g，三七10 g、地龙10 g，水蛭9 g，鸡血藤10 g，五味子12 g，白芍12 g，生地黄20 g。以上药物以水400 mL煎服，每日1剂，分早晚2次温服。中药饮片由惠东县中医院中药房提供。两组均连续治疗12周。

1.6 观察指标 ①治疗前后对两组分别进行多伦多临床评分系统(Toronto Clinical Scoring System，TCSS) 评分[3]，评价并比较两组治疗前后感觉功能、神经症状及神经反射功能；其中感觉功能包含大拇趾的位置觉、振动觉、温度觉、轻触觉及针刺觉，根据正常与否计0分或1分，总分5分。神经症状包含足部乏力、针刺感、疼痛感、麻木感、共济失调及上肢相似感觉，根据正常与否计0分或1分，总分6分。神经反射包含膝反射(双侧)，踝反射(双侧)，根据正常、减弱和消失程度不同，分别计0、1、2分，总分8分；②双侧腓肠神经感觉传导速度(Sensory conduction velocity，SNCV)及腓总神经运动传导速度(Motion conduction speed，MNCV)使用便携肌电图诱发电位仪(上海寰熙医疗器械有限公司，型号：NDI-093)根据程序提示测量并记录最终结果；③分别于治疗前后,抽取两组空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附法测定超氧化物歧化酶(Superoxide orgotein dismutase，SOD)，谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase ，GSH-Px)，丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的含量。

1.7 疗效评价 根据《中药新药临床研究指导原则》[4]制定。显效：肢体症状、体征、深浅感觉明显改善，NCV较治疗前增加≥5 m/s；有效：肢体症状、体征、深浅感觉有所改善，NCV较治疗前提高3～5 m/s；无效：肢体症状、体征、深浅感觉无改善甚至较前加重，肌电图无改变。临床总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组临床总有效率为83.3%，对照组为60.4%，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组TCSS 评分比较 治疗前，TCSS评分显示，两组感觉功能、神经症状、神经反射评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者感觉功能、神经症状、神经反射评分明显低于治疗前(P<0.05)；观察组感觉功能、神经症状、神经反射评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组临床疗效比较 (例)

表2 两组TCSS评分比较 (分,

2.3 两组腓肠神经SNCV及腓总神经MNCV比较 治疗前，两组腓肠神经SNCV及腓总神经MNCV比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组腓肠神经SNCV及腓总神经MNCV明显高于治疗前(P<0.05)；观察组腓肠神经SNCV及腓总神经MNCV明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组GSH-Px、SOD、MDA比较 治疗前，两组GSH-Px、SOD、MDA比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组GSH-Px、SOD均较治疗前显著升高(P<0.05)，但两组MDA则均较治疗前显著下降(P<0.05)。观察组治疗后GSH-Px、SOD显著高于对照组(P<0.05)，但其MDA则显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组腓肠神经SNCV及腓总神经MNCV比较

表4 两组GSH-Px、SOD、MDA比较

3 讨论

DPN的发病机制尚未完全明确，目前普遍认为其发生主要由于糖尿病患者长期高血糖状态，导致三大营养物质代谢紊乱，损伤全身微小血管，引起微血管病变，导致神经细胞营养供应障碍，发生脱髓鞘病变，而出现神经功能的异常[5]。临床出现肢体末端感觉或运动异常甚至丧失、肢体麻木、疼痛、蚁行感、烧灼感、针刺感等为主要表现，部分病情严重者可引起肌肉萎缩、足部溃疡、坏疽。因此DPN的治疗除降糖、降压、调脂等基础治疗外，常使用甲钴胺等营养神经药物对症治疗。甲钴胺是维生素B12活性制剂，能促进神经轴突再生，并使受损的神经元得到一定的修复，是目前临床上治疗DPN最常用的药物[6]。因此本研究对照组采用甲钴胺进行对照研究。

DPN根据临床表现可归属于中医学“脉痹”“麻木”“血痹”“不仁”“痿症”等范畴。本病主要在消渴病基础上发展而来，消渴病患者多气阴两虚，久治不愈，迁延日久，不仅进一步损伤人体正气，而且引起“久病入络”之变。“气能行血”，气虚则无力推动血液运行，血行不畅，日久化瘀，瘀阻络闭，营养物质不能正常运送至四肢肌肉；同时气阴亏虚，脉络空虚，不能濡养四肢肌肉，故见肢体疼痛，麻木不仁等症状。本病的病机主要是气阴两虚，瘀阻络闭，属本虚标实证，其中气阴两虚为本，瘀阻络闭为标[7-8]。因此治疗以益气养阴、化瘀通络为法。复方芪丹方乃遵循以上病机而设，方中重用黄芪为君药，甘温益气，补气而善走周身，补而不滞。现代药理研究[9]亦显示黄芪的主要药理活性成分黄芪甲苷能提高神经组织谷胱甘肽过氧化物酶活性，促进神经内血管新生，从而起到修复神经的作用。次用丹参、三七，活血化瘀，祛瘀止痛；药理研究[10]表明丹参中的主要药物活性成分丹参素，其具有调节血脂，清除自由基，减轻细胞与血管壁黏附性，改善微循环作用；三七的主要活性成分为三七总皂甙，和丹参素一起联合应用，可以降低血液黏度，提高纤溶活性，改善微循环，抑制自由基产生等作用，从而对多末梢神经具有很好的保护作用[11]。地龙、水蛭、鸡血藤破血逐瘀，搜邪通络，通瘀阻之血脉；五味子、白芍、生地黄联用不仅能养阴生津，而且酸甘敛阴，舒筋止痛，缓解肢体疼痛等症状。鸡血藤中含有的鸡血藤醇、阿魏酸等成分具有抗炎、镇痛、抑制血小板聚集、改善微循环等功效，对糖尿病引起的神经病变具有良好的改善作用[12]。一项回顾性用药规律研究[13]，归纳和总结了近30年中医药治疗DPN的相关研究成果，结果表明黄芪、地龙、丹参、鸡血藤、生地黄、白芍、水蛭在治疗DPN的中药中使用频率排前15名。以上诸药配伍，共奏益气养阴、化瘀通络之功。本方组方严谨，用药精准，针对DPN病机，直达病所，因而临床收效良多。本研究将甲钴胺与复方芪丹方联用，治疗DPN患者，临床总有效率可达83.3%，与对照组60.4%相比，差异具有统计学意义(P<0.05)；同时TCSS评分显示，观察组感觉功能、神经症状、神经反射评分与治疗前及对照组相比，均显著降低(P<0.05)；腓肠神经SNCV及腓总神经MNCV与治疗前及对照组比较，显著升高(P<0.05)。说明甲钴胺联合复方芪丹方治疗能有效改善DPN患者临床症状，缓解神经传导异常，提高神经传导速度。

氧化应激反应损伤是目前公认的引起糖尿病慢性并发症的共同病理机制[14]。糖尿病患者长期高血糖状态，导致三大物质代谢紊乱，糖基化终产物、蛋白激酶C等物质因旁路代谢途径激活而在体内大量堆积，引起机体的氧化应激反应，导致神经损伤，引起DPN[15]。因此，在严格降糖、降脂等基础治疗的基础上，改善患者体内的氧化应激状态，是治疗DPN的有效途径。SOD属于自由基清除剂，可以对抗自由基损害，促进体内氧化和抗氧化系统保持动态平衡，而对受损细胞具有保护能力，因此血清SOD水平代表机体清除氧化有害物质的能力，可以间接评价机体氧自由基水平[16]。MDA属于脂质过氧化物，是氧化损伤的产物，可以评估机体的过氧化物强度。GSH-Px可以分解过氧化氢，还原氧化物，保护细胞膜的结构及功能干扰及损害，其水平的高低可以反应机体的抗氧化能力[17]。本研究结果显示，经复方芪丹方与甲钴胺联合治疗12周后，观察组与单纯甲钴胺对照组比较，血清GSH-Px、SOD水平显著升高，MDA水平显著下降，有统计学差异(P<0.05)。提示甲钴胺联合复方芪丹方治疗可以提高DPN患者机体清除氧化损伤产物的能力，抑制氧化应激反应，从而减轻神经损伤，促进神经功能修复。

综上所述，甲钴胺联合复方芪丹方治疗能有效改善DPN患者临床症状，改善神经传导异常状态，提高神经传导速度，其机制可能与抑制患者机体内氧化应激反应有关。