参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的Meta分析

柴瑞婷 张明雨 范珉珏 贾育新

甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC) 是慢性非特异性炎症疾病，其临床表现为腹泻、腹痛、脓血便及里急后重，多发于直肠、结肠黏膜或黏膜下层，易迁延反复，可发生癌变，已被世界卫生组织(WHO)列入难治疾病[1]。近年来随着我国居民饮食结构、生活习惯、环境的变化，我国UC的患病率逐年升高，约为11.6/10万[2]。美沙拉嗪作为治疗UC的首选药物之一，短期疗效明显，缓解率高，但存在不良反应多、治愈难度大、长期服用毒副作用大等缺陷[3]。中医学认为UC属于“泄泻”“痢疾”“肠癖”等范畴，因脾虚湿困，湿热蕴结，肠道气血瘀滞，化腐成脓所致[4- 5]。治疗应从“脾”论治，重视健脾固本。参苓白术散含有多种常见的中药成分，具有健脾调中，益气升提的功效[6]。近年来多项临床实验表明，参苓白术散及其加减方单用或联合美沙拉嗪治疗UC临床疗效显著，但由于样本量均较小，部分临床研究设计不严谨，缺乏可靠的循证医学证据支持。本研究旨在全面搜集有关参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的临床随机对照试验，运用系统评价方法，为参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的疗效和安全性提供循证医学证据。

1 方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照临床试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 溃疡性结肠炎患者，无性别、年龄、病程等限制。

1.1.3 干预措施 试验组为参苓白术散+联合美沙拉嗪治疗，对照组为单纯美沙拉嗪治疗。

1.1.4 结局指标 临床疗效、炎症因子水平、疾病活动指数(DAI)评分改善分析、症状缓解情况等。

1.2 排除标准 专家评述、综述、动物实验及与研究内容无关文献；重复发表文献，包括中英互译文献，只纳入其中1 篇；溃疡性结肠炎合并其他严重疾病(如严重心律失常，尿毒症等，但不包括糖尿病、高血压等常规疾病)患者；干预措施：试验组含参苓白术散以外的中药。

1.3 检索方法及策略 计算机全面检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库(WanFang)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)；外文数据库: Medline，Cochrane Library，ClinicalTrail．gov，各个数据库检索时间范围均为从该数据库建库到2020年01月。中文库采用题名或关键词和主题词相结合的方式进行检索，检索词为“参苓白术散”“参苓白术颗粒”“参苓白术丸”“美沙拉嗪”“溃疡性结肠炎”“慢性非特异性溃疡性结肠炎”“炎症性肠病”，英文库主要根据各个数据库的主题词结合自由词的方式进行检索，检索词为“ulcerative colitis”“idiopathic proctocolitis”“inflammatory bowel disease， ulcerative colitis type”“Shenling Baizhu San”。此外，相关会议论文、学位论文等灰色文献也在检索范围之类。

1.4.1 筛选文献和质量评价标准 根据纳入及排除标准，依据所获文献题目及摘要，由2位评价员分别独立筛查，初步排除不合格文献，然后下载并阅读全文，纳入合格文献。按照Jadad质量评价法标准，对纳入研究的随机方法、分配隐藏、盲法、退出或者失访等方面分别进行评价，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。2位研究人员的文献的筛选和质量评价过程均相互独立完成，然后相互核对，共同讨论决定分歧的意见，或咨询第3位评价员。

1.4.2 数据提取 对纳入文献进行数据提取，内容包括:第一作者、发表时间、临床特征、样本量、干预措施、临床疗效、炎症因子水平、DAI评分改善分析、症状缓解情况及不良反应等。

1.5 统计分析 采用RevMan5.3软件进行统计分析。计量资料采用加权均数差(WMD)，计数资料采用比值比(odds ratio，OR)作为效应指标。根据异质性检验的结果，异质性≥50%，采用亚组分析异质性来源，利用随机效应模型进行综合效应分析。同质且<50%采用固定效应模型。逐一排除纳入的研究进行敏感性分析，利用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索 初检文献结果：CNKI 94篇、万方数据库221篇、维普147篇、CBM194篇，分别对每个数据库中的文献进行题目筛选，剔除CNKI 79篇、万方 210篇、维普141篇、CBM 176篇。对剩余的50篇文献进行整合，剔除29篇雷同文献，至此纳入文献21篇，再阅读这21篇文献的摘要、全文，最终纳入文献17篇，均为中文文献，剔除观察性研究4篇。

2. 2 纳入研究特征及文献质量 评价共纳入17篇文献，2380例患者。纳入的17篇文献Jadad 评分均为1～3分，总体质量评价较差。所有文献均报道了随机分组，其中有6项文献[7-12]报道了随机数字表法，有1项文献[13]报道了抓阄法随机分组，1篇文献[14]报道了随机抽样分组，其他的文献均未报道具体的随机分配方法；所有文献均未报道盲法；而所有文献均未报道是否实施分配隐藏；没有文献未报道退出的病例数和理由。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2. 3 纳入研究质量评价 随机方法：17个研究均提及“随机”两字。其中只有8个研究采用了正确的随机方法( “随机数字表”法；“抓阄”法；“抽样”法)，评为“低风险”(Low Risk)；其余研究未具体描述随机方法，评为“不明风险” (Unclear Risk)。分配隐藏：所有研究均未提及，评为“不明风险” (Unclear Risk)。受试对象未提及盲法及结果评价者盲法，评为“不明风险”。总体上，低偏倚风险和偏倚风险不确定的研究占较大比例，未出现高偏倚风险的比例，说明纳入研究总体上偏倚风险较小，研究质量较好(如图1所示)。

图1 纳入文献的偏倚风险评估图

2.4 Meta 分析

2.4.1 治疗后总有效率 17项纳入文献[7-23]报道了临床疗效，异质性检验结果显示I2=0%，表明各组间无异质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示:参苓白术散联合美沙拉嗪治疗组比美沙拉嗪对照组治疗溃疡性结肠炎在总有效率方面效果更优，差异有统计学意义(OR=3.35，95%CI[2.45，4.60]，P<0.00001)。如图2所示。

2.4.2 DAI评分改善分析 共有9篇研究[8-9, 13, 14, 18-20, 22-23]报道了DAI 评分的改善情况，Meta分析具有异质性(异质性检验I2=94%)，采用随机效应模型，加权均数差OR为-1.24，95%CI(-1.71，-0.77)，差异具有统计学意义(P<0.00001)，如图3所示。 Galbraith图法提示张肖 2018[20]和杨旭 2013[22]是异质性来源，杨旭的研究是主要的异质性来源，查看原文后发现其给药方式是超声导入，与其他口服给药可能存在异质性。如图3所示。

图2 临床疗效森林图

图3 DAI评分改善分析森林图

2.4.3 炎症相关因子水平改善分析 共有11篇文献报道了炎症相关因子水平，其中有关炎症因子IL-17的文献报道6篇[7-9, 11, 15, 21]，Meta分析结果显示：I2=57%，故采用随机效应模型，差异有统计学意义(OR=-76.38，95% CI[-92.31，-60.44]，P=0.04)；炎症因子TNF-α的文献报道了7篇[7-9, 11, 15-16, 21]，Meta分析结果显示：I2=96%，故采用随机效应模型，差异有统计学意义(OR=-14.82，95% CI[-20.45，-9.19]，P<0.00001)；炎症因子IL-23的文献报道了5篇[7-9, 15, 21]，Meta分析结果显示：I2=68%，故采用随机效应模型，差异有统计学意义(OR=-117.19，95% CI[-134.74，-99.65]，P=0.02)；有关炎症因子CRP的文献报道了5篇[10, 14- 15, 18, 23]，Meta分析结果显示：I2=39%，P=0.16，故采用固定效应模型，差异有统计学意义(OR=-117.19，95% CI[-134.74，-99.65])；有关炎症因子ESR的文献报道4篇[10, 14, 18, 23]，Meta分析结果显示：I2=67%，P=0.03，故采用随机效应模型，差异有统计学意义(OR=-8.06，95% CI[-9.29，-6.83])。如图4所示。

2.4.4 症状缓解时间改善情况 分析根据文献筛查，共纳入3篇有关患者症状缓解时间的改善情况文献[15, 18, 23]，其症状分别为腹痛、腹泻、发热及脓血便，对该症状进行Meta分析显示，异质性检验结果分别为：腹痛：P=0.48，I2=0%；腹泻：P=0.05，I2=67%；发热：P=0.72，I2=0%；脓血便：P=0.00001，I2=89%；采用随机效应模型分析，其腹痛OR=-8.72，95%CI[-10.06，-7.37]，腹泻OR=-11.02，95% CI[-13.31，-8.72]，发热OR=-7.10，95% CI[-7.93，-6.26]，所有症状皆有统计学意义。如图5所示。

2.4.5 中医证候评分改善情况 分析共纳入3篇有关患者中医证候评分改善情况文献[11-12, 22]，其症状分别为腹痛、泄泻及脓血便，对该症状进行Meta分析显示，异质性检验结果分别为：腹痛：P=0.43，I2=0%；泄泻：P=0.09，I2=58%；脓血便：P=0.31，I2=15%；采用随机效应模型分析，其腹痛OR=-0.45，95%CI[-0.62，-0.29]，泄泻OR=-0.67，95% CI[-0.97，-0.38]，发热OR=-0.28，95% CI[-0.42，-0.15]，所有证候评分皆有统计学意义。如图6所示。

2.4.6 不良反应 4篇文献报道了患者出现不良反应，1篇文献[10]报道了对照组发生恶心2例，腹胀2例其发生率为8.0%，而观察组发生恶心2例，腹胀1例，其发生率为6.0%，均自行缓解；1篇文献[21]报道了观察组不良反应发生率为6.98%，其中恶心呕吐2例，头痛1例;对照组不良反应发生率为11.63%，其中恶心、呕吐3例，头痛2例；另1篇文献[13]报道了治疗组出现3例不良反应，其中便秘1例，厌食1例，皮疹1例，发生率为6.99%，对照组中出现了5例，便秘2例，厌食1例，腹痛2例，发生率为11.63%，皆可自愈；最后1篇[11]报道了对照组有2 例出现轻微呕吐症状，治疗后恢复；4篇文献所出现的不良反应对结果皆未造成影响，其差异无统计学意义(OR=0.55，95%CI[0.24，1.26]，P=0.16)，说明参苓白术散及美沙拉嗪临床应用安全。如图7所示。

图4 炎症相关因子水平改善分析森林图

图5 症状缓解时间改善情况森林图

图6 中医证候评分改善情况森林图

图7 不良反应森林图

2.5 敏感性分析 基于参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及DAI评分改善分析的meta分析结果而进行敏感性分析，逐一排除纳入文献后，观察 Meta分析结果是否发生显著性改变。结果提示大多数Meta分析结果均未发生差异性改变，提示结果比较稳定。

2.6 发表偏倚评价 漏斗图分析的参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床疗效，结果显示，图8左右对称度不完全一致，提示可能存在发表偏倚的研究。如图8所示。

图8 临床疗效漏斗图

3 讨论

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC) 属于炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD) ，具有反复发作的特点，结肠病变局限于黏膜及黏膜下层，以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重等为主要临床表现[24]。目前临床对于溃疡性结肠炎的治疗原则是：控制病情的发作、缓解病情的同时减少并发症等的发生[25]。美沙拉嗪作为新型的5- 氨基水杨酸控制剂，它具有抑制免疫功能的作用，因此常用作溃疡性结肠炎的治疗，但是研究显示免疫抑制剂的长期使用会给患者带来不同程度的不良反应如恶心、呕吐等[26]。

中医认为该病属于“肠澼”“肠风”“痢疾”“泄泻”“便血”等病证范畴，其病机为饮食不节、外感六淫之邪、七情内伤和先天禀赋不足等损伤后天之本，从而发为本病，在诊疗过程中注重“辨证论治”，而脾虚湿困型为UC的临床常见证候之一[27]。参苓白术散作为《太平惠民和剂局方》中治疗脾虚湿困证的经典方剂，本课题组前期通过动物实验研究也已证明，参苓白术散用于炎症性肠病治疗作用疗效显著[24, 27]。

本研究系统评价参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC的疗效，结果共纳入17项RCT，合计2380例患者。Meta分析结果表明，试验组患者临床疗效显著高于对照组，Sutherland DAI评分、血清中TNF-α、CRP、ESR、IL-17和 IL-23水平均显著低于对照组，症状缓解时间及中医证候评分实验组也优于对照组，差异均有统计学意义。这说明参苓白术散联合美沙拉嗪治疗UC比单用美沙拉嗪疗效更好，可以显著降低患者Sutherland DAI评分、血清中相关炎症因子水平、症状缓解时间及中医症候评分。倒漏斗图结果显示，各研究散点分布对称性不佳，表明纳入研究存在发表偏倚的可能。经过对以上结果的敏感性分析，大多数meta分析结果处于稳定，提示结果较可靠。

另外，本研究的局限性亦不可否认，如：所纳入文献均为低质量报道，虽然均报道了随机分组，但对随机方法进行了详细描述的文献只有8篇，其余研究均未提及随机的方法，无法确定其随机方法的正确实施。选择性偏倚风险较高：所有的研究报告均未说明分配隐藏的实施方法，也容易导致高的选择性偏倚；研究报告均未提及盲法的实施与否，容易导致高的实施性偏倚；此次的纳入研究的样本量均较小，不容易排除存在偶然性因素对研究结果的影响，因而容易降低其检验效能。此外，本研究所纳入的文献均为阳性结果，未见阴性结果的临床试验报告，可能是由于阳性结果比较容易发表的缘故，容易过高评价其真实治疗效果，导致发表性偏倚的产生。

综上，本研究初步证实了参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎具有较好的治疗效果，并且能够使Sutherland DAI评分、血清中相关炎症因子水平、症状缓解时间及中医症候评分的数据指标改善明显。但是本研究尚不能得到参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎比单用美沙拉嗪治疗的不良反应更低的结论。基于纳入文献质量较低，建议在将来开展参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的安全性及有效性评价时，需充分重视随机方法、分配隐藏、盲法实施等临床研究方法学的应用以及临床报告书写的规范性，期待大样本、高质量、多中心、随机对照的参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床疗效和安全性评价，特别是安全性评价，以进一步获取高级别的循证医学证据，进一步规范并提高参苓白术散及美沙拉嗪的临床效力和安全性。