培元抗癌汤加减对晚期结肠癌脾肾亏虚证患者血浆VEGF、CA724、TGF-β1及肠黏膜屏障功能的影响

吴昭利,唐 星,李仁廷,杨得振,司海龙，千维娜

(1.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712021;2.西安中医脑病医院脑病一科，陕西 西安 710068)

结肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，具有较高的病死率，目前为世界癌症死亡原因的第3位[1]。结肠癌病机复杂，目前认为本病与食用红肉、遗传、肥胖、年龄、人种、生活习惯等因素相关，临床预防难度较大。早期治疗可使患者的5年生存率高达80%，但不少患者确诊时已发展为晚期，错过了手术治疗最佳时机[2]。对于晚期结肠癌患者而言化疗具有一定意义，FOLFIRI方案是目前结肠癌治疗的常用治疗方案，在改善患者生存质量方面发挥着积极作用[3-4]。中医认为，结肠癌好发于中老年人，正气亏虚是本病发生的基础，癌症晚期癌毒积聚，正气日渐亏虚，正虚成为主要矛盾，脾肾亏虚证是常见中医证型。培元抗癌汤是由中医名方归脾汤调整而来，是我院治疗本病的常用方，具有健脾扶正、抗癌功效，笔者采用培元抗癌汤治疗晚期结肠癌疗效显著。本研究将探讨培元抗癌汤在脾肾亏虚证患者治疗中的应用价值，并对其作用机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入2017年1月至2019年12月因晚期结肠癌脾肾亏虚证于我院就诊的患者，共92例，按随机数字表法分为对照组、观察组。本研究经医学伦理会审核，编号20161201。对照组：46例，男26例，女20例；年龄43～74岁，平均年龄(48.61±4.83)岁；体重52～83 kg，平均体重(68.40±4.61)kg；病程1～4年，平均病程(2.16±0.63)年；病理分型中低分化20例，中分化26例；TNM分期中Ⅲ期24例，Ⅳ期22例；合并疾病中高脂血症11例，冠心病5例，陈旧性脑梗死6例，高血压13例，糖尿病9例，其他4例。观察组：46例，男27例，女19例；年龄43～74岁，平均年龄(49.03±4.92)岁；体重54～85 kg，平均体重(69.07±4.83)kg；病程1～4年，平均病程(2.43±0.71)年；病理分型中低分化21例，中分化25例；TNM分期中Ⅲ期25例，Ⅳ期21例；合并疾病中高脂血症12例，冠心病5例，陈旧性脑梗死5例，高血压13例，糖尿病8例，其他5例。两组年龄、病程、性别、糖尿病病程、TNM分期、体重、病理分型、合并疾病等一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。诊断标准：患者腹痛，黏液血便，大便性状变细，体重降低，肛门指诊排除痔疮，电子肠镜可发现肠腔突出性占位[5]。脾肾亏虚证诊断标准：乏力明显，食欲降低，腰膝酸软，气短，大便溏薄，舌淡胖，苔白腻，脉细沉[6]。病例纳入标准：符合晚期结肠癌诊断标准，病理证实恶性肿瘤，不符合手术指征，且签署知情同意者；中医脾肾亏虚证；18～75岁者；初次治疗者；近期未接受其他临床研究者。排除标准：受试药物过敏；合并溃疡性结肠炎、痢疾、急性肠炎、肠结核等肠道疾病者；凝血功能障碍者；精神障碍不能沟通者；女性妊娠期者；贫血、肝功能异常不能耐受化疗者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：单纯采用西医治疗，予FOLFIRI化疗方案，奥沙利铂(国药准字H20020687，批号20161103、20180602)180 mg/m2静滴，第1天。亚叶酸钙(国药准字H32022391，批号20161201、20180803)200 mg/m2静滴，维持2 h，第1天。注射用5-氟尿嘧啶(国药准字H20050511，批号20161003、20180902)600 mg/m2静滴，第1、2天，14 d为1个周期，治疗3个周期。

1.2.2 观察组：在对照组基础上联合培元抗癌汤加减，方由淮山药20 g，人参、炒白术、熟地黄、女贞子、丹参各10 g，枸杞、茯苓、山茱萸各15 g，白花蛇舌草、黄芪、山慈菇各30 g，炙甘草5 g组成。乏力明显加人参10 g；食欲降低加砂仁6 g；腹泻加莲子肉15 g、淮山药20 g；畏寒肢冷加制附片10 g。由我院中药房统一提供中药，1剂/d，每个化疗周期首日开始同步使用，共治疗3个化疗周期。

1.3 观察指标 血浆糖类抗原724(Sugar antigen 724，CA724)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原199(Sugar antigen 199，CA199)等指标：清晨空腹采集3 ml肘静脉血，离心结束后用AXSYM免疫发光仪测定。血浆中血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、转化生长因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)等指标：离心半径8 cm，速度维持在3500 r/min,持续10 min，采用ELISA法测定，由上海邦奕生物公司提供同批次试剂盒。尿乳果糖/甘露醇比值：采集尿液，色谱分析后采用脉冲积分安培检测器测定，数值越高提示肠黏膜屏障功能越差。不良反应情况：主要包括骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能损伤，发生严重不良反应时及时药物干预并退出研究。

1.4 疗效标准 完全缓解(Complete remission，CR):治疗后肿瘤病灶消失超过30 d；部分缓解(Partial remission，PR)：治疗后肿瘤体积降幅大于50%，其他病灶未见明显变化，时间持续30 d；稳定(Stable disease，SD):治疗后病变体积降幅50%以下，持续30 d；进展(Progressive disease，PD):治疗后病变体积增幅大于25%[5]。获益率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。总显效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组患者CEA、CA199、CA724比较 两组治疗前CEA、CA199、CA724水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较，治疗后两组患者CEA、CA199、CA724等肿瘤指标均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者CEA、CA199、CA724水平均低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者CEA、CA199、CA724水平比较

2.2 两组患者VEGF、TGF-β1比较 两组治疗前VEGF、TGF-β1比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。组内比较显示，治疗后两组VEGF、TGF-β1均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，治疗后观察组VEGF、TGF-β1均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者VEGF、TGF-β1水平比较

2.3 两组患者肠黏膜屏障功能比较 两组治疗前肠黏膜屏障功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后对照组内毒素、尿乳果糖/甘露醇比值较前升高，观察组数值降低，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后观察组内毒素、尿乳果糖/甘露醇比值水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肠黏膜屏障功能比较

2.4 两组患者临床疗效比较 两组总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.547，P>0.05)。获益率方面，观察组为74.47%，高于对照组的54.35%，差异有统计学意义(χ2=0.460，P<0.05)。见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.5 两组不良反应比较 两组不良反应均以骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能损伤为主，观察组各发生6例、1例、4例、3例，对照组分别为11例、3例、6例、4例；观察组总发生例数14例、30.43%，对照组24例、52.17%；观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.821，P<0.05)。

3 讨 论

结肠癌是临床常见的恶性肿瘤，病死率仅次于肺癌及肝癌，对于晚期结肠癌患者而言FOLFIRI是目前大肠癌治疗的一线化疗方案，但化疗不良反应大，还可损伤免疫功能，导致严重感染及恶性肿瘤复发[7-8]。CEA是一种糖蛋白肿瘤细胞，主要分布于肿瘤细胞表面、肿瘤黏膜上皮、胚胎，可调节癌细胞对细胞毒性淋巴细胞敏感，早期结肠癌患者CEA阳性率可高达73%[9]。CA199是一种的Ⅰ型乳化糖系岩藻五糖，对于结肠癌、胰腺癌、胃癌等消化系统恶性肿瘤诊断有重要意义[10]。目前认为CA724是诊断胃癌较敏感指标，随着研究深入CA724在恶性肿瘤中的应用价值逐渐得到重视，其数值在胰腺癌、结肠癌患者中也呈现高表达状态，并且数值升幅与肿瘤体积、转移风险呈正相关[11]。吴云龙等[12]发现不同年龄段CA724水平差异较大，中老年人CA724水平高于年轻人群。本研究结果显示，治疗后观察组血浆CA724、CEA、CA199均低于对照组。

抑制新生血管是结肠癌治疗的思路，VEGF可促进内皮细胞有丝分裂，加速血管内皮细胞迁移及增殖，为肿瘤转移提供条件，故结肠癌患者血液VEGF水平升高[13]。TGF-β1是一种由巨噬细胞分泌的多效性细胞因子，癌症发生与TGF-β/Smads通路异常有关[14]。TGF-β1在恶性肿瘤发病过程中起着双重作用，早期时TGF-β升高可起到抑制肿瘤细胞复制作用，随着病情发展，TGF-β1促进肿瘤生长作用逐渐体现[15]。结肠癌晚期患者TGF-β水平升高，可抑制免疫功能，促进新生血管生成，加速癌细胞转移[16]。宋亚邛等[17]发现消化系统恶性肿瘤患者TGF-β1显著升高，血管内皮细胞过度表达，并可增强炎症反应，进而促进肿瘤细胞转移。本研究结果显示，治疗后观察组患者VEGF、TGF-β1水平均低于对照组。

人体中约60%淋巴细胞分布于肠道，肠黏膜屏障在维持机体正常代谢中发挥着重要作用，整体肠黏膜屏障包括黏膜屏障及免疫屏障。结肠癌患者肠黏膜屏障功能低于健康人群，肠黏膜屏障功能降低后可引起肠道内的内毒素及菌群移位至血液，引起感染，而化疗药物应用又可进一步损伤肠黏膜屏障[18]。因此，对于结肠癌患者而言保护肠黏膜屏障功能具有重要意义，血内毒素及尿乳果糖/甘露醇排泄率是目前评估肠黏膜屏障功能的常用指标，较其早期数值即可显著升高，是评价肠黏膜屏障功能较敏感的指标[19]。李德育等[20]发现结肠癌患者存在肠黏膜屏障功能降低，化疗后血浆内毒素进一步升高，而早期给予肠内营养有助于改善其屏障功能，改善预后。本研究结果显示，治疗后观察组血浆内毒素含量、尿乳果糖/甘露醇比值均低于对照组。

中医认为本病隶属于“肠风”“肠积”等疾病范畴，饮食不节、嗜食肥甘厚味、情志不畅、外感湿热邪毒均与本病相关。中医认为正气不足是肿瘤发生的基础，《景岳全书》：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病”。许环应等[21]认为结肠癌发生与脾肾两脏关系密切，强调培护脾肾在大肠癌治疗中的重要性。化疗属于中医理论中的攻伐之法，作用峻猛，在发挥解毒抗癌作用的同时还可进一步损伤正气，最终导致正气日渐亏虚。培元抗癌汤具有补益脾肾功效，是我院治疗脾肾亏虚型结肠癌的常用药，方中人参大补元气，补益脾肾，生津养血，为全方君药；黄芪补益肺脾，肺气充则宗气足，脾气充足则气血生化有源；白术燥湿健脾、茯苓渗湿健脾，与人参合用体现了四君子汤之意；熟地黄滋补肝肾，填精养血；枸杞补益脾肾，明目；女贞子滋补肝肾，凉血，避免癌毒积聚化热；上述药物合为臣药；山茱萸补益肝肾，固精，加强全方补肾功效；气虚则血行不畅，瘀血内生，故以丹参活血化瘀；白花蛇舌草、山慈菇清热解毒，上述药物合为佐药；炙甘草调和药性，为使药。在治疗时根据病情进行加减，更符合患者体质、个体化治疗需求，标本兼顾。培元抗癌汤加减作用主要包括以下方面：可预防新生血管形成，降低TGF-β1水平，预防癌细胞转移；方中的山慈菇、白花蛇舌草有较强的抗肿瘤作用。

综上，笔者认为对于晚期结肠癌脾肾亏虚证FOLFIRI方案患者而言联合培元抗癌汤加减具有重要临床意义，本研究将为临床中西医结合治疗提供新的治疗方案。