化疗与靶向治疗顺序对晚期进展性非小细胞肺癌患者进展及生存期的影响

闫睿

[摘要] 目的 研究化療与靶向治疗顺序对晚期进展性非小细胞肺癌患者进展及生存期的影响。 方法 选取我院自2017年8月至2019年1月收治的晚期进展性非小细胞肺癌患者48例，根据治疗顺序不同分成两组，A组（n=24）先进行化疗，后进行靶向治疗，B组（n=24）先进行靶向治疗，后进行化疗，比较两组患者临床效果、总生存期、肿瘤进展时间、不良反应。 结果 两组临床效果比较：A组CR为0.00%，PR为33.33%，SD为45.83%，PD为20.83%，B组CR为0.00%，PR为37.50%，SD为37.50%，PD为25.00%，两组患者临床效果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组总生存期、肿瘤进展时间比较，A组总生存期为（688.00±35.00）d，肿瘤进展时间为（297.00±21.00）d，B组总生存期为（648.00±39.00）d，肿瘤进展时间为（331.00±20.00）d，差异无统计学意义（P>0.05）。两组肝肾功能异常、消化道反应、黏膜炎、皮疹、其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 进展性非小细胞肺癌患者需采用化疗联合靶向治疗，而两者使用的先后顺序对治疗效果并不产生明显影响，医生可根据患者情况选择。

[关键词] 化疗;靶向治疗;治疗顺序;晚期进展性非小细胞肺癌;进展;生存期

[Abstract] Objective To study the effect of the sequence of chemotherapy and targeted therapy on the progression and survival of patients with progressive advanced non-small cell lung cancer. Methods A total of 48 patients with progressive advanced non-small cell lung cancer admitted to our hospital from August 2017 to January 2019 were selected and divided into two groups according to the different treatment sequence. The group A（n=24） received chemotherapy first， followed by targeted therapy. The group B（n=24） received targeted therapy first， followed by chemotherapy. The clinical effect， overall survival， tumor progression time， and adverse reactions between the two groups were compared. Results Comparison of clinical effect between the two groups： the CR， PR， SD and PD of group A was 0.00%， 33.33%， 45.83%， and 20.83%; the CR， PR， SD and PD of group B was 0.00%， 37.50%， 37.50%， and 25.00%. There was no statistically significant difference in clinical effect between the two groups（P>0.05）. The overall survival time and the tumor progression time of group A was （688.00±35.00） days and （297.00±21.00） days. The overall survival time and the tumor progression time of group B was （648.00±39.00） days and （331.00±20.00） days. The difference was not statistically significant（P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of liver and kidney function abnormalities， digestive tract reactions， mucositis， rash， and other adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Patients with progressive non-small cell lung cancer require chemotherapy combined with targeted therapy， and the order of use of the two does not have a significant impact on the treatment effect. The doctor can choose according to the patient's condition.

[Key words] Chemotherapy; Targeted therapy; Treatment sequence; Progressive advanced non-small cell lung cancer; Progression; Survival

癌症是威胁人类多年的，并且如今尚未攻克的疾病之一[1]，随着空气污染加剧，吸烟人数增多，肺癌逐渐成为发病率最高的恶性肿瘤之一，而肺癌中，进展性非小细胞肺癌是占比最多的类型，会引起咯血、呼吸急促、胸闷等症状，也可能会因压迫出现胸腔积液、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉阻塞综合征、心包积液等。非小细胞肺癌（Non-small-cell carcinoma）与“非小细胞癌”同义，属于肺癌的一种，其包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85%，采用放疗和化疗治疗，杀灭肿瘤细胞，减小肿瘤灶，延缓病情进展[2]，存在基因突变行靶向治疗，以提高治疗效果，而靶向治疗与化疗的使用顺序可能会影响到肺癌的治疗效果。因此本研究分别对先使用化疗以及先使用靶向治疗的两组患者进行了观察，旨在探讨用药先后顺序是否会对肺癌治疗产生影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择我院自2017年8月至2019年1月收治的晚期进展性非小细胞肺癌（Ⅳ型驱动基因阳性非小细胞肺癌）患者48例，经医学伦理委员会批准，根据治疗顺序不同分成两组，A组24例，其中男11例，女13例，年龄45～70岁，平均（56.8±5.5）岁;鳞癌4例，腺癌20例;B组24例，其中男12例，女12例，年龄45～69岁，平均（56.3±5.7）岁;鳞癌3例，腺癌21例;两组资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准  PS评分为0～3分，经患者及家属同意，签署知情同意书，愿意配合实验，经病理学确诊[3]，基因检测存在突变有应用靶向药物治疗的适应证（EGFR突变患者：口服靶向药为吉非替尼、厄洛替尼;ALK融合基因陽性或ROS1融合基因阳性患者：口服靶向药为克唑替尼）。

1.1.2 排除标准  ①有酒精或药物依赖者;②预计生存时间<3个月;③无法用语言沟通者;④主要脏器功能异常者;⑤既往有其他恶性肿瘤病史者;⑥近6个月内有其他放化疗等抗肿瘤治疗史[4]。

1.2 方法

1.2.1 A组  本组先进行化疗，后进行靶向治疗，给予患者多西他赛（深圳万乐药业有限公司，国药准字H20052067，规格：0.5 mL/支）、紫杉醇（江苏奥赛康药业，国药准字H20083849，规格：0.15 g/支）等联合铂类双药方案化疗，每21天为1个周期，2个周期化疗后完善CT、彩超、肿瘤标志物等全面评估，病情进展后终止化疗，根据患者驱动基因情况更换靶向治疗：吉非替尼（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20140142，规格：250 mg/片）、厄洛替尼（罗氏制药，国药准字J2009 0116，规格：150 mg/片）或克唑替尼（碧康制药股份有限公司，国药准字H20140699，规格：250 mg/粒）口服进行靶向治疗。42 d后全面复查，病情进展治疗结束。

1.2.2 B组  本组先根据驱动基因情况应用靶向治疗（EGFR突变患者：口服靶向药为吉非替尼、厄洛替尼;ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性患者：口服靶向药为克唑替尼），42 d后进行CT、彩超、肿瘤标志物等全面评估，病情进展后终止靶向治疗，给予多西他赛或紫杉醇联合铂类双药方案化疗，21 d为1个周期，2个周期后全面评估，病情进展终止治疗。

1.3观察指标及评价标准

临床效果评定标准：CR（完全缓解）：靶病灶已完全消失;PR（部分缓解）：单径可测病灶各病灶最大直径之和减少≥50%，并在至少4周后复核证实;SD（稳定）：单径可测病灶，各病灶最大直径之和增大<25%或减少<50%，并于至少4周后复核证实;PD（进展）：至少有一个病灶，双径乘积或单径增大≥25%，或出现新病灶[3]。记录两组患者总生存期、肿瘤进展时间，并统计治疗过程中发生的不良反应，包括肝肾功能异常、消化道反应、黏膜炎、皮疹及其他不良反应。

1.4 统计学方法

采用专业SPSS 20.0统计学软件进行分析处理。计数资料用率（%）表示，计量资料以（x±s）表示，组间采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较

A组CR 0.00%，PR 33.33%，SD 45.83%，PD 20.83%，B组CR 0.00%，PR 37.50%，SD 37.50%，PD 25.00%，两组患者临床效果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2两组总生存期、肿瘤进展时间比较

两组总生存期、肿瘤进展时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3两组不良反应比较

两组肝肾功能异常、消化道反应、黏膜炎、皮疹、其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，进展性非小细胞肺癌是肺癌最为常见的类型，其中又分为大细胞癌、鳞状细胞癌以及腺癌[5-6]，非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，对于Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手术切除为主，淋巴结转移者，于手术前可辅以化疗或放疗。随着药物的不断推陈出新，分子生物学和基因药理学的不断发展以及手术、放疗设备的不断改善，肺癌的多学科综合治疗、分子靶向药物治疗以及肺癌的个体化治疗均已取得了明显的进步，成为目前主要的研究热点。由于该病患者发现时处于中晚期，所以化疗与靶向治疗成为了治疗该病目前最主要方式，采用靶向或化疗或联合治疗，分子靶向治疗包含两层意思：一是抗肿瘤药物特异地作用于肿瘤细胞的某些靶点，而这些靶点正常细胞不表达或者很少表达;二是药物主要杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有影响或者影响很小。近年来一些非小细胞肺癌分子靶向治疗药物在我国临床实践中效果都比较好。化疗和靶向治疗的使用顺序，是否会影响到最终治疗效果，尚待研究[7]。晚期非小细胞肺癌患者生存率较低，早发现是提高患者治疗效果的关键，对晚期肺癌患者实施化疗治疗，可以提高患者的生存质量。

医学范围内对晚期非小细胞肺癌患者的治疗药物上具有一致性认识，尽管不同作用机制的药物合用可以显著提升患者的体力，延长生存时间和改善生活质量，但是任何一种治疗手段均会存在一定的不足。非小细胞肺癌晚期患者的生存率仅为5%～9%。从20世纪90年代开始，人们开始采用铂类联合新型的抗癌药物，例如多西他赛、吉西他滨等组合成为各种化疗方案开始针对晚期非小细胞肺癌进行治疗，治疗有效率基本维持在50%左右，且中位生存时间约为10个月，1年的生存率也提升至40%以上。针对晚期肺癌患者实施化疗治疗，可以有效提高患者的治疗效果，改善预后，提高患者的生活质量，而肿瘤标志物对化疗治疗的评估有一定的作用，通过对患者血清中的肿瘤标志物水平进行检测，可以有效评价患者的化疗治疗效果。一般进展性晚期非小细胞肺癌，既往一线治疗通常采用含铂双药方案化疗后，肿瘤会出现降期，对延缓病情进展、杀灭肿瘤灶有显著的作用，随着肿瘤学的进步和靶向药物治疗的发展，而应用靶向治疗后，靶向药物可针对癌细胞靶点发挥作用，抑制肿瘤细胞的增殖，并且使肿瘤细胞凋亡[8-11]，可收到显著的效果，是目前肿瘤治疗的前沿研究成果。目前已有研究对肺癌化疗与靶向治疗的顺序进行了研究，而结果中均未显示出药物使用的先后顺序会对治疗效果产生显著影响，本研究针对我院近几年收治的Ⅳ期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者进行化疗靶向治疗，结果显示，A组CR 0.00%，PR 33.33%，SD 45.83%，PD 20.83%，B组CR 0.00%，PR 37.50%，SD 37.50%，PD 25.00%，两组患者临床效果比较差异无统计学意义（P>0.05），说明在治疗过程中，两种药物并未发生互相干扰的作用，无论使用先后顺序如何，均可产生预期的效果，两种药物的协同作用也相当明显[12-20]，另外，两组总生存期、肿瘤进展时间比较，A组总生存期（688.00±35.00）d，肿瘤进展时间（297.00±21.00）d，B组总生存期（648.00±39.00）d，肿瘤进展时间（331.00±20.00）d，差异无统计学意义（P>0.05）。两组肝肾功能异常、消化道反应、黏膜炎、皮疹、其他不良反应比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。AB组患者肿瘤进展时间差异也无统计学意义，肯定了治疗的有效性。同时，药物治疗的先后顺序，也不会导致额外不良反应的发生，本研究结果中也证实了A、B两组不良反应发生率差异无统计学意义，说明无论先使用化疗还是靶向治疗，均是较为安全的治疗方法。

综上所述，进展性非小细胞肺癌是可影响患者生命的恶性肿瘤，化疗以及靶向治疗是该病的主要治疗手段，目前化疗和靶向治疗使用的先后顺序并不影响治疗效果，医师可根据情况选择适宜的治疗方案。

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（收稿日期：2020-05-11）