虎杖痛风方治疗急性痛风的疗效及对炎症细胞因子影响

陈茜 虞斌 王涧

[摘要] 目的 探討虎杖痛风方治疗急性痛风的效果及其对血清炎症细胞因子的影响。 方法 2017年7月至2019年6月随机选择我院痛风门诊急性痛风患者，分为对照组（B组）和治疗组（A组），对照组给予塞来昔布胶囊0.2 g治疗，bid，治疗组在此基础上加用虎杖痛风方，每天1剂。7 d后观察统计两组临床疗效、疼痛评分（0～10分，视觉模拟评分法VAS）、血清炎症细胞因子水平及不良反应发生情况。 结果 最终纳入统计的75例对象中A组37例，B组38例，A组痊显率为91.89%（34/37），高于B组的73.68%（28/38），差异有统计学意义（χ2=4.34，P=0.04）。两组治疗前后疼痛评分差异均有统计学意义（P<0.05），其中A组治疗后VAS评分显著低于B组，差异有统计学意义（Z=-2.54，P=0.01）。急性痛风相关炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α治疗前后两组均有显著性差异（P<0.05），治疗后的IL-1β、TNF-α水平A组较B组低，差异有统计学意义（P<0.05）。A、B组不良反应均不影响治疗，发生率分别为 10.81%（4/37）和5.26%（2/38），差异无统计学意义（χ2=0.78，P=0.38）。 结论 虎杖痛风方治疗急性痛风效果肯定，可能系通过下调炎症细胞因子IL-1β、TNF-α水平发挥作用。

[关键词] 痛风;虎杖痛风方;疗效;视觉模拟评分法;炎症细胞因子

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of Polygonum Cuspidatum Gout Prescription on acute gout and its impacts on serum inflammatory cytokines. Methods From July 2017 to June 2019， acute gout patients in gout clinic of our hospital were randomly selected and divided into the control group（group B） and the treatment group（group A）. The control group was treated with celecoxib capsule for 0.2 g each time， bid. On this basis， the treatment group was additionally treated with Polygonum Cuspidatum Gout Prescription， one dose each day. Seven days later， clinical efficacy， pain score（0-10， visual analogue scale， VAS）， serum inflammatory cytokine level and adverse reactions were observed and counted. Results Of the 75 cases finally included in the statistics， they were divided into group A（n=37） and group B（n=38）. The recovery rate of group A was 91.89%（34/37）， which was higher than 73.68%（28/38） in group B， with statistical difference（χ2=4.34， P=0.04）. The pain scores at baseline and post-treatment were statistically different between the two groups（P<0.05）， and the VAS scores of post-treatment in group A were significantly lower than those in group B（Z=-2.54， P=0.01）. The levels of acute gout-related inflammatory cytokines IL-1β， IL-6， IL-8 and TNF-α at baseline and post-treatment were significantly different in the two groups（P<0.05）. The levels of IL-1β and TNF-α after treatment in group A were significantly lower than those in group B（P<0.05）. The adverse reactions in group A and B did not affect the treatment， and the incidence rates were 10.81%（4/37） and 5.26%（2/38）， respectively， with no significant difference（χ2=0.78， P=0.38）. Conclusion Polygonum Cuspidatum Gout Prescription has a definite efficacy on acute gout， which plays a role by down-regulating the levels of inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α.

[Key words] Gout; Polygonum Cuspidatum Gout Prescription; Efficacy; Visual analogue scale; Inflammatory cytokine

急性痛风主要表现为下肢等处关节红肿疼痛，系尿酸盐结晶沉积在关节等处导致关节炎的急性发作，为常见的风湿性疾病[1]，其中医证型主要为风湿郁热证，对于其治疗西医一般使用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等药物，但是容易出现胃肠道及肝肾等的副作用。虎杖痛风方系沪上中医外科专家夏涵教授创立的治疗急性痛风的经验方，可以清热利湿、祛风通络，在上海等地区使用有较好疗效[2]，为进一步验证其临床效果，探讨其作用机制，2017年7月开始，在我院痛风門诊患者中进行了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年7月至2019年6月浙江省皮肤病医院（浙江省皮肤病防治研究所）痛风门诊患者82例，按照每日痛风门诊就诊单双号顺序，随机分配到治疗组（A组）与对照组（B组），因未按要求治疗或随访，A组4例及B组3例予以剔除，最后完成研究者75例，其中治疗组37例，对照组38例，治疗组男36例，女1例，年龄25～84岁，平均（54.54±15.63）岁，痛风发作年限1～25年，平均（8.46±2.20）年;本次发作时间1～7 d，平均（4.68±1.99）d。对照组男35例，女3例，年龄23～85岁，平均（55.32±16.75）岁，痛风发作年限1～24年，平均（7.90±1.79）年;本次发作时间1～7 d，平均（3.76±1.87）d。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究得到医院医学伦理委员会批准（伦理批号：LL2017-1），并征得患者知情同意。

1.2 诊断标准

西医痛风诊断根据2015年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的痛风分类标准，采用积分制诊断方法，对于不同的临床表现及实验室指标、影像学检查赋予不同的分值，总分≥8分可诊断为急性痛风性关节炎[3]。中医痛风诊断参照《中药新药临床研究指导原则》中“风湿郁热”证标准，症见：关节红肿热痛，发病较急，伴有发热，汗出不解，口渴喜饮，心烦不安，溲黄，舌红，苔黄腻，脉滑数[4]。

1.3 纳入、排除与剔除标准

纳入标准：①符合西医急性痛风性关节炎诊断标准;②符合中医“风湿郁热证”标准;③年龄18～85岁;④自愿参加研究，并知情同意;⑤本次痛风发作时间少于7 d。排除标准：①严重心肝肾功能障碍;②伴有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、干燥综合征等风湿免疫性疾病或恶性肿瘤;③对有关药物过敏者;④痴呆和未成年者;⑤1个月内服用过止痛药物、秋水仙碱或激素者。剔除标准：①未按规定服药者;②发生严重不良反应者;③自行退出未完成门诊随访评估者。

1.4 治疗方法

B组参照国外痛风治疗方法[5]，使用塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司大连分包装厂，国药准字J2014 0072）治疗，剂量为0.2 g，每天2次，口服，连续治疗7 d。A组在此基础上加用虎杖痛风方治疗，由虎杖15 g、羌活10 g、全当归12 g、茵陈30 g、黄柏12 g、忍冬藤30 g、川芎10 g、苍术10 g、茯苓15 g、猪苓15 g、泽泻10 g、防己10 g、川牛膝12 g、甘草6 g等组成，随症加减，痛剧者加徐长卿、延胡索。病在上肢者加桑枝、片姜黄。关节酸楚不适者加海风藤、伸筋草，煎成汤剂，每日2次，分早晚服用，饭后温服，每次250 mL，连续7 d[6]。两组患者凡是发作前服用降尿酸药物治疗者继续使用原降尿酸药物按原剂量治疗。发作前未进行降尿酸治疗者研究期间不给予降尿酸治疗。两组患者均给予相应的痛风健康教育和生活指导。对于部分完成治疗及研究随访仍然存在痛风症状者按照常规痛风治疗方法继续治疗。

1.5 检测方法

抽取空腹静脉血5 mL，采用电化学发光法检测IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），所用试剂品牌为西门子，使用仪器为西门子IMMULITE 1000化学发光免疫分析仪，严格按照说明书要求进行检测操作。其中IL-1β正常值为0～5 pg/mL，IL-6正常值为0～5.9 pg/mL，IL-8正常值为0～62 pg/mL，肿瘤坏死因子α正常值为0～8.1 pg/mL。患者血常规、超敏C反应蛋白、红细胞沉降率和肝肾功能等按照常规方法进行检测。

1.6 观察指标及评价标准

患者就诊当日和治疗1周后分别进行临床、实验室和其他检查评估。参照视觉模拟评分法（VAS）评估患者关节疼痛情况，分值介于0～10分，无痛为0分;微痛为可正常生活工作，1～3分;中度疼痛为影响生活工作：4～6分;重度疼痛为严重影响生活工作，7～9分;剧烈疼痛为10分。多关节疼痛者以最痛关节作为评分对象。治疗1周后评估研究对象胃肠道反应、白细胞降低、肝肾功能损害等不良反应发生情况。

1.7 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》的标准而制定，临床痊愈：临床症状完全消失，关节功能完全恢复正常;显效，即临床症状基本消失，关节功能无明显障碍;有效，即临床症状有所好转，关节功能有所改善;无效，即临床症状未好转，关节功能未改善[4]。以治疗1周后的痊显率为疗效判断标准，痊显率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.8 统计学方法

所有数据使用SPSS17.0统计软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以（x±s）描述，两组间比较采用t检验，非正态分布的资料采用中位数与四分位数的表达方式，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较

剔除因未按规定服药或未前来门诊评估的参试对象后，A组痊显率为91.89%（34/37），高于B组的73.68%（28/38），差异有统计学意义（χ2=4.34，P=0.04）。见表1。

2.2 两组治疗前后疼痛评分比较

两组治疗前后疼痛评分有显著性差异，其中A组治疗后VAS评分显著低于B组，差异有统计学意义（Z=-2.54，P=0.01）。见表2。

2.3 两组炎症细胞因子变化情况比较

AB两组急性痛风患者组内治疗前后炎症细胞因子水平比较均有显著性差异，治疗1周后的IL-1β、TNF-α水平A组均较B组低，差异有统计学意义。见表3。

2.4 兩组不良反应发生情况比较

A组不良反应2例恶心呕吐，1例腹部隐痛，1例肝功能轻度异常，均不影响治疗，发生率为10.81%（4/37）;B组1例腹部隐痛，1例腹胀，均未影响治疗，不良反应发生率为5.26%（2/38）。两组比较无显著性差异（χ2=0.78，P=0.38）。

3 讨论

痛风是嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少引起的一种晶体性关节病，为成人中最常见的炎症性关节炎，尿酸水平增高是引起尿酸盐沉积及痛风发生的主要危险因素[7]。对于急性痛风的治疗主要是使用糖皮质激素、非甾体止痛药物、秋水仙碱等各种抗炎症药物控制痛风急性发作，尽快缓解症状，防止迁延不愈。其作用的机制可能是影响痛风发病过程中的相关炎症通路及其产物，从而减轻炎症程度，终止痛风的发作[8]。但是，由于上述不少药物具有一定的副作用，且许多痛风患者病程较长，病情较重，不少痛风患者都伴有高血脂、糖尿病、肾病、心血管疾病等合并症，探索更多治疗急性痛风发作的方法是痛风临床中面临的一个重要课题[9]。

祖国传统医学对于痛风的治疗积累了一定经验，急性痛风在中医中属于“痹病”“历节”等病的范畴，夏氏中医认为急性痛风是湿热内蕴与外邪侵袭交互作用的结果，风湿郁热是其主要证型，治当清热利湿，祛风通络，虎杖痛风方中虎杖、羌活、全当归祛风胜湿，行血止痛为君，茵陈、黄柏清热除湿，川芎活血化瘀，忍冬藤清热通络，防己祛风止痛为臣，苍术、茯苓健脾燥湿，且防臣药苦寒伤胃，是为佐药，猪苓、泽泻上下分消，川牛膝引药下行，甘草调和诸药为使，诸药相配，在临床上有清热除湿、舒筋活络、活血化瘀、消肿止痛的作用。本研究结果显示，加用虎杖痛风方后患者痊显率明显提高，患者疼痛评分明显下降，较单纯使用塞来昔布胶囊治疗者效果明显，其疗效与国内张明、韩昭琳、周蜜等的研究结果类似[2，10，11]，进一步证实了该方剂适合急性痛风患者使用，为临床痛风治疗提供了新的选择。

近年来痛风研究认为，急性痛风系沉积在关节部位的尿酸盐晶体刺激了巨噬细胞，分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症细胞因子，趋化中性粒细胞到达炎症部位，吞噬大量晶体，释放大量炎症细胞因子，引起痛风的发作[12-14]。本研究显示，A组较B组治疗后IL-1β、TNF-α炎症因子水平有显著性差异，说明虎杖痛风方可以下调IL-1β、TNF-α等炎症因子表达，从而控制痛风的炎症，这可能是其发挥治疗作用的机制。虎杖是虎杖痛风方治疗痛风的君药成分，林金朝[15]的研究证实，虎杖提取物可以增强过氧化物酶体增殖物活化受体-γ（PPAR-γ）mRNA以及增强PPAR-γ蛋白表达等，通过影响细胞因子，从而促进痛风炎症的消退。Zhao等[16]研究发现高剂量的四妙（苍术、黄柏、川牛膝、薏苡仁）提取物可以减轻痛风足部水肿，减少关节炎症，减轻IL-1β和TNF-α的释放，降低丙二醛（MDA）和髓过氧化物酶（MPO）的水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平。虎杖痛风方中含有苍术、黄柏、川牛膝等中药，可能也是其发挥作用机制之一[17]。一般认为IL-6、IL-8在痛风炎症机制过程中发挥重要作用，是急慢性痛风炎症启动和加剧中的重要细胞因子[18-19]。本研究中IL-6、IL-8的水平在治疗后A组和B组没有显著性差异，说明可能有其他抑炎因子等因素影响了上述因子表达水平，也可能与IL-8在血清中灭活较迟下降较慢有一定关系[20-23]。有研究认为TGF-β在痛风炎症终止方面发挥重要作用[13]，不过其中具体作用机制还需要进一步研究。

总之，虎杖痛风方临床治疗效果肯定，副作用较小，对于多数痛风相关炎症细胞因子有下调作用，有着重要的研究意义和推广价值，为急性痛风的治疗提供了新的路径，建议在痛风临床治疗中予以使用。

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（收稿日期：2019-12-05）