肝硬化并发肝肾综合征患者预后影响因素分析

郝莎莎 姚佳 原丽莉

肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是指在严重肝病时发生的功能性急性肾功能衰竭，病情呈进行性发展，约40%肝硬化合并腹水的患者可在5年内并发HRS，一旦明确诊断，其生存率仅为5%～20%[1-2]。目前，国内外尚无明确有效的治疗HRS的方法，肝、肾移植是目前最有效的措施[3]。因此，分析HRS患者短期死亡风险因素有可能为提高患者生存率提供有效的临床信息。本研究分析了肝硬化并发HRS患者的死亡危险因素，为降低该类患者的病死率，延长生存期提供临床经验。

资料与方法

一、研究对象

2019年1月至2019年12月山西医科大学附属白求恩医院住院的肝硬化患者97例，男性79例，女性 18 例；年龄为(56.7±13.0)岁。乙型肝炎肝硬化31例，丙型肝炎肝硬化6例，酒精性肝硬化14例，原因不明肝硬化46例。纳入患者均满足2015年国际腹水俱乐部诊断标准[4]，且排除住院时间不足24 h，合并高血压、糖尿病及肾脏基础疾病的患者。

二、研究方法

采用回顾性研究方法，记录患者28 d的生存状况。记录一般人口学资料(年龄、性别、病因、体质量)，记录入院时各种血清学指标，有无并发感染，记录Child-Pugh 分级[5]、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease ,MELD)评分，记录有无并发肝性脑病[6]。内生肌酐清除率=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×sCr(μmol/L)]，女性计算结果×0.85。记录HRS分型、腹水、肾小球滤过率(GFR)。HRS 分型诊断标准：I型为 2 周内sCr水平超过原水平 2 倍至>221 μmol/L，或 24 h肌酐清除率下降 50% (<20 mL/min) ，伴有肾衰竭和稀释性低钠血症；Ⅱ型为血清sCr水平在 133～226 μmol/L，或肌酐清除率<40%[7]。腹水量分级参照 2018 年中华医学会肝病学分会发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[8]。采用简化MDRD(modification of diet in renal disease)方程[9]计算GFR(mL/min-1.1.73 m2)=186×(sCr)1.154×(年龄)0.203×(0.742女性)，sCr(mg.dl-1)。

三、临床治疗

给予低蛋白、高热量饮食，在补充有效血容量的基础上增加尿量和尿钠排泄，积极纠正K+、Na+、Cl-、Mg2+和酸碱失衡。对于并发感染患者，及时给予抗感染治疗。对于Ⅰ型或Ⅱ型HRS患者，按照病情加用特利加压素(1 mg 4～6/h)和人血白蛋白(20～40 g/d)，3 d后Scr 未降低至少25%，逐渐将特利加压素增至最大剂量2 mg/4 h。无效停用特利加压素，有效时疗程为7～14 d。

四、统计学方法

结 果

一、一般资料

97例患者住院期间死亡73例，存活24例，两组患者一般资料比较见表1。

表1 住院28 d生存与死亡组主要临床指标比较

二、影响肝肾综合征患者28 d死亡风险因素分析

在44例(45.36%)Ⅰ型HRS患者中，死亡39例(88.64%)，在53例(54.64%)Ⅱ型HRS患者中，死亡34例(64.15%)差异有统计学意义(P=0.005)。经多因素logistic回归分析发现，感染、MELD评分和肝性脑病是影响HRS患者预后的且独立的风险因素，见表2。对MELD评分进一步行ROC曲线分析，发现曲线下面积为0.740，临界值为26.5，提示当MELD评分超过26.50时，HRS死亡风险明显增加(P=0.001)。

表2 肝肾综合征危险因素的多因素非条件Logistic回归分析

讨 论

HRS病死率高，但2004年至2009年间整体生存率呈上升趋势[10]。本研究结果显示，MELD评分、感染、肝性脑病是影响HRS短期预后的风险因素。因此重视肝肾功能改善、积极有效控制感染及预防肝性脑病的发生可能提高HRS的生存率。

本研究中Ⅰ型HRS病死率高于Ⅱ型HRS，这与相关文献一致[11]。多因素logistic回归分析示感染为HRS的独立危险因素，相关文献报道感染在HRS中占据着重要的地位，尤其是自发性腹膜炎[12]。严重肝病时肠道功能紊乱，肠道内细菌大量繁殖，产生大量内毒素，由于肝病患者免疫系统缺陷，不能灭活内毒素，当并发感染时，内毒素不经肝脏通过侧枝循环进入血液导致内毒素血症，内毒素具有强烈缩血管作用，同时能刺激多种缩血管物质如ET、白三烯等的合成与释放，导致肾血管收缩，肾血流量进一步减少,进而引起肾小球滤过率下降，有文献证明，预防自发性细菌性腹膜炎能够延缓HRS的进展[13]。

国内外普遍采用MELD评分系统来评估肝脏损伤严重程度及预后[14]。目前肝肾综合征没有明确的评价体系来评价其严重程度。本研究结果显示，MELD评分是HRS预后的风险因素，提示在一定程度上MELD评分适用于HRS。通过ROC曲线分析发现MELD评分与HRS转归下的曲线面积为0.740，而且当MELD评分超过26.50时，HRS死亡的风险明显增加。MELD评分系统中包括胆红素、INR、血肌酐，胆红素、INR反映患者的肝功能，其数值越高，提示肝脏功能越差，肝脏损伤程度越高，而血肌酐反映患者的肾小球滤过功能，它的改变与MELD评分相关，这就可以解释MELD评分升高时，HRS的存活率变低。研究表明，MELD评分是预测HRS预后的重要指标[15]。

本文中有58.76% HRS患者因并发肝性脑病而死亡，可见肝性脑病影响患者的预后。HRS患者并发肝性脑病时，患者肝细胞功能障碍，经肠道吸收入血的氨不能经鸟氨酸循环有效解毒，机体内血氨释放活性氧，促进炎症反应[16]。肝性脑病的发生与炎性介质及其他毒性物质有关，以上多种因素影响机体的血流动力学，使宿主内脏器官血管床的扩张与肾脏血管收缩的平衡打乱，导致肾脏灌注不足，促进HRS的发生[17，18]。Yan等[19]发现病毒性肝炎肝衰竭患者并发HRS，肝性脑病及其分期同样是影响HRS患者预后的风险因素，这表明肝性脑病能增加HRS死亡的风险。

目前，国内外尚无明确有效的治疗HRS的方法，因此及早发现和预防具有重要意义。针对肝硬化患者并发HRS，临床医师应及时采取措施，积极改善肝肾功能，迅速控制感染、预防肝性脑病等诱因，早诊断、早治疗，避免疾病进一步加重，提高患者生存率。