胆总管管状绒毛状腺瘤1例并文献复习

李丹 马金鑫 牛浪 刘鹏飞

患者，女，42岁，因“胆结石术后4月，巩膜黄染1周”入院，于2019年11月18日入住消化内科。患者自诉4个月前检查发现胆结石，无明显症状，于志丹县人民医院行腹部B超示：肝囊肿、胆囊增大、结石性胆囊炎，胆总管上段扩张，管腔内强回声，肝内胆管扩张，遂于我院肝胆外科行腹腔镜下胆囊切除术+胆总管切开取石术+T管引流术，术后无特殊不适，1个月前拔出T管，1周前发现巩膜黄染，未重视，1 d前巩膜黄染加重，遂至志丹县医院复查腹部超声示：脂肪肝；胆囊切除术后；肝内外胆管扩张，胆总管显示管腔内异常低回声区，性质待定，请结合临床；胰、脾、肾未见异常。自发病以来患者无恶心、呕吐，无反酸、嗳气，无呕血、黑便，无发冷、发热，皮肤巩膜轻度黄染，睡眠尚可，食纳可，大小便基本正常，体质量未见明显减轻。专科查体：皮肤巩膜轻度黄染，全腹平坦，腹式呼吸存在，未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，全腹肌软，右腹压痛阳性、无反跳痛及肌紧张，1墨菲氏征阴性，肝脾肋下未及，未触及异常包块，肝脾肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，未闻及气过水声。入院后血生化检查：Alb 39.5 g/L，ALT 141 U/L，AST 116 U/L，ALP 366 U/L，GGT 715 U/L，TBil 80.9 μmol/L，DBil 75 μmol/L；尿常规：胆红素(2+)；粪常规：隐血试验(+)；肿瘤标记物：CA199 65.49 U/mL，CA724 11.44 U/mL。胸部DR：两肺未见活动性病变，主动脉迂曲增宽； 上腹部MRI+MRCP影像学表现(见图1、图2)：肝脏位置正常，肝实质信号均匀，肝内胆管未见明显扩张，肝门部胆管及胆总管内可见稍长T1稍长T2信号影，胆囊未见明确显示，胰腺走行自然，实质信号均匀，胰管未见明显扩张，脾脏不大，信号均匀，脾脏内侧缘可见一直径约2.0 cm的脾样信号结节影。胆囊未见明确显示，肝内胆管扩张，肝门部胆管内可见点状低信号结节影，胆总管上段截断，胆总管显示不清。诊断：1.肝门部胆管及胆总管异常信号，肝内胆管梗阻、扩张，建议增强扫描进一步检查；2.胆囊未见明确显示；3.副脾；4.胰腺MR平扫未见明显异常；5.所扫层面腰椎呈术后改变。向患者家属交代病情后行ERCP术(见图3)，术中见左右肝内胆管扩张明显，胆总管扩张约1.2 cm，中下段见充盈缺损影，电刀行乳头中切开，进取石球囊似可见软组织，接触易出血，行胆管隆起活检术，置入长约13 cm的圣诞树支架，见流出胆汁及白色脓液及少量渗血，抽气退镜。术后病理回报：(胆总管)管状、绒毛状腺瘤。细胞学结果回报：(胆汁)涂片内查见呈脱落乳头状增生的上皮巢，细胞轻-中度不典型增生，考虑绒毛状腺瘤。术后Alb 39.9 g/L，ALT 79 U/L，AST 53 U/L，ALP 359 U/L，GGT 552 U/L，TBil 41.5 μmol/L，DBil 37 μmol/L，转氨酶及胆红素呈明显下降，黄疸较前明显减轻。请外科会诊后建议手术治疗，与患者家属交代病情后转上级医院进一步手术治疗。

图1 患者上腹部MRI 图2 患者MRCP 图3 患者ERCP术中所见

讨 论所有类型的肝外胆管良性肿瘤与恶性肿瘤相比都非常罕见，常在胆道手术中偶然发现，可发生于肝外胆道的任何部位，其中腺瘤占良性胆道肿瘤的2/3，肝外胆管腺瘤好发于中老年人,发病年龄15～85岁，平均年龄(62.8±15.4)岁，其中男性(61.0±14.4)岁，女性(64.6±16.3)岁[1]。

肝外胆管腺瘤具体发病原因不详, 对于其恶性潜能了解有限，也没有管理指南。目前认为与胆囊结石对胆道上皮的持续机械作用有关，胆胰管汇合异常，胰液胆管逆流会诱发胆管腺瘤的发生，在某些情况下也与胆道囊性扩张、胆道先天性异常(如胆总管囊肿)、胆道炎症过程有关[2]。本例患者曾行腹腔镜下胆囊切除术+胆总管切开取石术+T管引流术，术中未发现胆总管腺瘤存在，术后长期T管引流，可能与胆道长期炎症刺激有关，不排除术中漏诊可能。肝外胆管腺瘤具有恶变倾向, 可以发展成乳头瘤病或腺癌,被视为癌前病变，癌变发生率较高，但从腺瘤转化到癌的风险尚未确定，Kim等[3]认为虽然胆道和消化道的腺瘤并不同时存在，但是胆总管远端的管状-绒毛状腺瘤可能是通过与消化道相似的机制发展起来的，并支持腺瘤-癌序列的存在，腺瘤大于2 cm、宽蒂或广基、细胞有异型，尤其是乳头状腺瘤时应多考虑腺癌的可能。

肝外胆管腺瘤源自上皮内层的导管,组织学上主要分为绒毛状、管状或管状-绒毛状混合型腺瘤,以绒毛状腺瘤多见，多数为单发，少数为多处孤立性病灶[4]。其中绒毛状指的是指状或叶状的上皮突起，绒毛状腺瘤具有75%以上的绒毛状特征，管状-绒毛状腺瘤有25%～75%的绒毛状特征，少于25%的绒毛特征提示管状腺瘤，与其他类型的腺瘤相比，具有绒毛状特征的腺瘤可能与较晚期的瘤变或异型增生的轻度增加有关[5]。本病例中患者为胆总管管状-绒毛状腺瘤，管状-绒毛状腺瘤通常位于结肠和直肠，较少见于小肠，胆总管中极为罕见，由于它们的解剖位置，大小通常在直径1～3 cm之间，所以临床上常被忽视为胆道梗阻的原因，并与胆管癌、淋巴瘤和类癌等其他恶性病变混淆[6]。

肝外胆管腺瘤临床表现、查体、实验室检查基本相似, 主要为梗阻性黄疸表现，另外，它们在胆道影像学上、甚至是剖腹探查手术时的表现上也相似,所以术前明确诊断十分困难,一般经术后病理诊断确诊，且良性胆道腺瘤与恶性肿瘤的鉴别仅通过影像学检查是困难的。EZH2和p16INK4a的免疫组化染色有助于胆管肿瘤病变的鉴别诊断，EZH2在胆管细胞癌中均有表达，而在胆管腺瘤和胆管反应中未见表达，相反，p16INK4a在大多数胆管腺瘤和所有胆管反应中均有表达，而在胆管细胞癌中几乎未见表达[7]。CD10在肝外胆管良、恶性病变的鉴别诊断中也有一定价值[8]。58%的腺瘤中检测到β-连环蛋白突变，在侵袭性癌症中很少见，TP53突变在腺瘤中很少见，但在扁平型异型增生和侵袭性癌中很常见[9]。肝外胆管腺瘤腹部超声、CT、MRI检查病灶多偏心膨胀性生长, 无明显胆管壁增厚, 边界清, 边缘毛糙, 多伴有胆管扩张，MRI在T2WI呈等或稍高信号为其较为特征的表现，MRCP在显示胆道梗阻的存在和程度方面具有良好的整体敏感性和特异性，其主要优点是无创性[10]。在有充盈缺损或胆管阻塞的患者的鉴别诊断中应考虑到肝外胆管腺瘤，超声内镜也是一种安全而有用的诊断方法[11]。胆道镜检查也可以直接观察病变的位置、大小、范围、境界及程度, 还可以多点取材送病理组织检查, 提供病变的详细信息，如果确认为良性病变, 合适的病例可以选择镜下治疗,在诊断的同时完成治疗，胆道镜可见管状腺瘤呈圆形光滑息肉样病灶, 乳头状腺瘤为光滑的胆管黏膜存在较小的乳头样病灶,乳头间间隙大,常见到管径渐细的胆管梗阻[4]。此外，ERCP可以检查胆道和胰管，并在术前进行切除活检和细胞刷, 从而获得病理学或脱落细胞，且能直观和准确地显示胆管肿瘤部位、大小及病变侵犯胆管的范围,还能区分肿瘤、结石还是炎症引起的胆道梗阻,诊断准确率在90%以上；ERCP术中可见胆管树广泛扩张, 胆管壁不规则,呈天鹅绒或锯齿样充盈缺损,胆管腔内团块导致的完全或部分胆管梗阻；近年胆管刷细胞学在临床上被广泛采用，它可以与内镜下引流术同时进行，而且并发症少，在诊断和评估良恶性狭窄中具有重要作用，但灵敏度较低，研究报道刷细胞学的敏感性为20%～70%，其敏感性随着狭窄长度、胆红素水平和白细胞计数的增加而增加，刷细胞学敏感性表现独立于恶性肿瘤类型，因此，如果严重黄疸患者高度怀疑有恶性疾病，建议在常规检查如刷式细胞学检查之外，还应进行病理检查[12-13]。

对于肝外胆管管状-绒毛状腺瘤，目前尚无明确的治疗策略，具有恶变风险，大多数患者术后短期效果良好，但无论是发病时还是随访时，都发现了某些恶性肿瘤和综合征的相关性，包括加德纳氏综合征、家族性息肉病或壶腹周围癌。因此，当诊断出肝外胆管腺瘤时，应采取积极的外科手术干预并密切术后监测，主要以胰十二指肠切除或Whipple手术为主[1]。1992年，Sturgis等[14]首次报道了高危的胆总管小管状-绒毛状腺瘤患者，内镜下切除是最好的治疗方法，但复发的风险很高。其他的治疗如局部切除，应在良性肿瘤的高危患者中进行。Ariche等[15]提出切除游离边缘的胆总管，并对位于胆总管中段的肿瘤进行肝十二指肠韧带淋巴结清扫是较为合适的治疗方案，如怀疑有恶性肿瘤或肿瘤>2 cm，则需行根治性切除。如果胆总管腺瘤的性质和范围提示为良性肿瘤，且无淋巴结肿大，术前可考虑使用十二指肠保留胰头切除术(DPPHR)治疗胆总管腺瘤[3]。当同时伴肝内胆管腺瘤时，可采用肝移植治疗[16]。

目前为止，内镜下治疗肝外胆管腺瘤由于其复发率高，只有少数患者内镜治疗成功，因此病例报道较少。

ERCP除在肝外胆管腺瘤诊断中有着重要作用外,对于不愿进行外科手术或存在相关手术禁忌的患者可行胆道支架置入术、局部射频消融等治疗，从而解除胆道梗阻、引流胆汁、减轻胆管炎症。Prachayakul等[17]报道1例胆总管腺瘤患者置入一个10-Fr的塑料支架进行胆道引流后，二次手术过程中腺瘤消失，仅残留小溃疡，猜想可能来自塑料支架的压力导致了腺瘤蒂部坏死。Bendezú-García等[18]内镜下成功治疗1例胆总管管状-绒毛状腺瘤患者，随访无复发，认为获得技术成功的关键是通过乳头(乳头成形术+支架)良好的可视化，以及在球囊的帮助下使用息肉切除圈套器。一项前瞻性研究壶腹肿瘤内镜乳头切除术后胆内腺瘤残留的患者ERCP过程中行射频消融，单次治疗12个月后异型增生根除率为70%，且安全性较好,认为内镜乳头切除术后残余胆管内异型增生射频消融术可作为手术的替代方案[19]。胆总管腺瘤术后射频消融治疗成功案例较少报道，因此胆管内射频消融术作为手术治疗方案的替代方案还需进一步讨论。圈套息肉切除术联合氩离子束凝固术(APC)也是合理的姑息治疗，因为它可以缓解阻塞，保持胆总管的通畅并避免使用多次ERCP[20]。因此，当常规影像学检查不能明确病因,且不能选择外科手术时，ERCP作为一种重要技术手段,能很好地诊断并缓解患者的临床症状。

本例患者经ERCP术发现并通过病理诊断胆总管管状-绒毛状腺瘤,同时行支架置入术缓解胆道梗阻,改善梗阻性黄疸。患者系胆总管管状-绒毛状腺瘤,伴轻-中度不典型增生,不排除恶变可能,因此症状缓解后需进一步手术治疗,提高治疗效果。该病例证明了ERCP术在胆总管良性病变诊断与治疗中的重要意义。随访过程中发现腺瘤转为恶性，在上级医院行肿瘤局部切除术，2个月后复查肿瘤转移至卵巢，该病例也证实了肝外胆管腺瘤具有明显恶变倾向,在梗阻性黄疸病例中应考虑到该病可能，且一经诊断应尽早手术治疗。

肝外胆管腺瘤在临床工作中罕见，因此临床及影像科医师对其缺乏认识。肝外胆管腺瘤的管理面临的挑战有两个方面。首先是诊断上的挑战，因为许多腺瘤可以模仿胆管结石，特别是当它们表现为胆管炎和胆道扩张时。其次，对于肝外胆管腺瘤，目前尚无明确的治疗策略，它们被认为是癌前病变，在胆道肿瘤中可能存在腺瘤-癌序列，目前认为手术切除是最合适的治疗方法，内镜下切除复发率较高，如何降低内镜下切除复发率也是我们需要思考的问题。通过对该例胆总管管状-绒毛状腺瘤患者的报道及相关文献学习，提高广大医务工作者对肝外胆管腺瘤的认识及诊疗。