治疗非小细胞肺癌新药：RET基因融合突变抑制剂-pralsetinib

黄 卉，柴 芳，邢孔浪，邓黎黎

0 引言

肺癌的发病率和死亡率均为恶性肿瘤之首，2018年全球肺癌的新发病例数和死亡病例数分别为2 093 876例和1 761 007例，分别占所有恶性肿瘤新发病例数和死亡病例数的11.6%和18.4%[1]。近来年，随着人口老龄化、城市化加速及生活方式改变，我国肺癌的发病数与死亡数也持续增加[2-3]。其中，非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的一种类型，约占85%[4]。

近10多年以来，随着针对肿瘤分子生物学和肿瘤驱动基因研究的不断深入，NSCLC的诊断与治疗取得了突破性进展，步入了驱动基因精准诊断和个体化靶向治疗的新时代。转染期间重排(Rearranged during transfection，RET)基因是一种继表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)等基因之后发现的突变率较低(1%～2%)的新型NSCLC驱动基因[4-5]。Pralsetinib(商品名：Gavreto，曾用名：BLU-667)是一种由蓝图医药公司(Blueprint Medicines Corporation，BMC)研发的针对RET基因融合突变的高选择性的激酶抑制剂，主要用于RET融合突变的NSCLC成人患者的治疗，2020年9月4日通过美国食品和药物管理局(FDA)加速审批而上市[6]。本文对pralsetinib的作用机制、药动学、临床研究和安全性进行概述，为其临床应用提供参考。

1 作用机制

RET基因位于第10号染色体(10q11.2)上，可以编码产生能作为受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)的RET蛋白(由1 100个氨基酸组成)。RET蛋白与配体结合后，可以刺激胞内特定区域发生磷酸化，激活多条下游信号通路(包括RAS/RAF/ERK、PI3K/Akt和JNK通路等)，进而调节细胞的增殖与分化[7-9]。RET基因能够自身发生断裂，再与其他伴侣基因接合而重组，形成一个新的融合基因，它可以在无配体结合的情况下，增强自我磷酸化能力，活化相关通路的信号转导，促进肿瘤的发生或进展[9-10]。RET基因在正常机体的肺组织中表达率很低，而在肺癌患者的肺组织中，其发生融合突变，表达率明显升高[11]。多项研究表明，NSCLC患者中RET基因融合突变涉及的伴侣基因主要包括KIF5B(约占70%)、CCDC6和NCOA4基因，其中最常见的融合部位是RET基因内含子11与KIF5B基因内含子15[12-15]。

临床前的药物生化实验和Ba/F3细胞试验表明，相较于多靶点(包括RET)酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼(Cabozantinib)、凡德他尼(Vandetanib)和RXDX-105，pralsetinib对于野生型(Wild-type，WT)RET基因、RET基因的点突变(RETV804L、RETV804M和RETM918T)及融合突变(CCDC6-RET和KIF5B-RET)都有着更强的抑制作用[16]。见表1。

表1 pralsetinib针对各型RET基因的抑制活性

2 适应证和用法用量

Pralsetinib主要用于治疗转移性RET基因融合突变的NSCLC成人患者[6]。Pralsetinib获批的剂型为胶囊剂，规格为每粒100 mg，推荐的用法用量为每次口服400 mg(空腹状态，餐前至少2 h或餐后至少1 h)，每日1次，持续用药直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应(Adverse drug reaction，ADR)[17]。

3 药动学

Pralsetinib在每次60～600 mg(0.15～1.5倍推荐剂量)、每日1次的给药剂量范围内，患者的血药峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)随着给药剂量升高而不呈比例增加。在推荐用法用量(每次400 mg，每日1次)下，患者的pralsetinib血药浓度在第3～5天达稳态水平，稳态时的Cmax及其变异系数(CV)为2 830 ng/ml和52.5%，AUC及其CV为43 900 ng/(h·ml)和60.2%，AUC的平均累积比<2[18-19]。

单剂量给予空腹患者pralsetinib后，中位血药浓度达峰时间(Tmax)为2～4 h。相较于空腹状态，若患者在高脂饮食情况下用药，Cmax增加104%(95%CI：65%～153%)，AUC增加122%(95%CI：96%～152%)，Tmax延迟4～8.5 h。Pralsetinib的表观分布容积(V)及其CV为228 L和75%，蛋白结合率为97.1%，血液/血浆浓度比为0.6～0.7。Pralsetinib单剂量给药后的平均药物消除半衰期(t1/2)为(14.7±6.5) h，多剂量给药后的t1/2为(22.2±13.5) h；药物清除率(CL)及其CV为9.1 L/h和60%。Pralsetinib主要通过细胞色素P450(CYP)3A4代谢，较少通过CYP2D6和CYP1A2代谢。单剂量给予放射性同位素[14C]标记的pralsetinib后，73%(66%为原型)在粪便中回收，6%(4.8%为原型)在尿液中回收[18-19]。

群体药动学研究提示，年龄(18～87岁)、性别、体重(29.5～149 kg)、种族(白人、黑人或亚裔)、轻度肝功能损伤、轻度和中度肾功能损伤对pralsetinib的药动学无明显影响，中度和重度肝功能损伤、重度肾功能损伤对pralsetinib药动学影响尚不明确[18-19]。

4 临床研究

ARROW研究(NCT03037385)是一项首次将pralsetinib用于人类、开放标签、多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在初步评价pralsetinib治疗甲状腺髓样癌、RET基因融合突变的NSCLC及其他实体肿瘤的安全性和有效性[20]。ARROW研究纳入了87例既往接受过铂类药物治疗的RET基因融合突变的NSCLC患者，患者的中位年龄是60岁(28～85岁)，女性占49%，白人占53%，亚裔占35%，西班牙裔/拉丁裔占6%，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状态(Performance status，PS)评分为0～1分的占94%，2分的占6%；转移性肿瘤占99%(其中，中枢神经系统转移占43%)；既往接受治疗的中位线数为2线(1～6线)，接受过程序性死亡受体/配体1(Programmed death-1/ligand，PD-1/PD-L1)治疗的占45%，接受过激酶抑制剂治疗的占25%。RET基因融合突变的伴侣基因为KIF5B的占75%，为CCDC6的占17%。所有患者口服pralsetinib 400 mg/d，持续用药直至出现疾病进展或不可耐受的ADR。研究结果显示，患者的客观缓解率(Overall response rate，ORR)为57%(95%CI：46%～68%)，其中完全缓解(Complete response，CR)占5.7%，部分缓解(Partial response，PR)占52%；中位持续响应时间(Median duration of response，mDOR)未达到(95%CI：15.2个月～未达到)，患者DOR≥6个月的占80%[19,21-22]。另外，ARROW研究还纳入了27例既往未接受过系统治疗的RET基因融合突变的NSCLC患者，全部为转移性肿瘤(其中，中枢神经系统转移占37%)，患者的中位年龄是65岁(30～87岁)，女性占52%，白人占59%，亚裔占33%，西班牙裔/拉丁裔占4%，ECOG-PS评分为0～1分的占96%。RET基因融合突变的伴侣基因为KIF5B的占70%，CCDC6占11%。患者口服pralsetinib 400 mg/d，持续用药直至出现疾病进展或不可耐受的ADR。研究结果显示，患者的ORR为70%(95%CI：50%～86%)，其中CR占11%，PR占59%；mDOR为9.0个月(95%CI：6.3个月～未达到)，患者DOR≥6个月的占58%。正是基于此项研究成果，pralsetinib得以成功通过FDA的加速审批上市[6,22-23]。

此外，NCT04222972是一项国际化、随机、开放标签的III期临床研究，于2020年7月正式启动，旨在比较pralsetinib与标准的一线治疗方案[包括铂类、培美曲塞、吉西他滨和帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)等药物]治疗RET基因融合突变的晚期NSCLC的有效性及安全性，目前正在招募患者，计划于2024年完成[24]。

5 安全性

一项综合了220例应用pralsetinib(400 mg/d)的转移性RET融合突变的NSCLC患者的研究数据显示，最常见(≥15%)的ADR有疲劳(35%)、便秘(35%)、骨骼肌肉疼痛(32%)、高血压(28%)、腹泻(24%)、咳嗽(23%)、发热(20%)、水肿(20%)、肺炎(17%)和口腔干燥症(16%)。45%的患者发生了严重的ADR，常见(≥2%)的有肺炎、脓毒血症、尿路感染和发热，其中有3例患者因肺炎、2例因脓毒血症而死亡。另外，严重(3～4级)的实验室检查异常主要包括淋巴细胞减少(20%)、中性粒细胞减少(10%)、血红蛋白降低(5%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(1.1%)等。在药物治疗过程中，36%的患者因ADR而降低pralsetinib剂量治疗，主要表现为中性粒细胞减少、贫血、肺炎、疲劳和高血压等；60%的患者因ADR而中断pralsetinib治疗，主要表现为中性粒细胞减少、肺炎、贫血、高血压、发热和天冬氨酸氨基转移酶升高等；15%的患者因ADR而终止pralsetinib治疗，主要表现为肺炎、脓毒血症等[21-23]。

6 结语

Pralsetinib是一种针对RET基因融合突变的高选择性的口服激酶抑制剂，它的上市为RET基因融合突变的NSCLC患者提供了新的选择。最新的研究数据表明，pralsetinib能为目标人群在ORR和DCR方面带来较为不错的临床获益，但其ADR多见且不容忽视，应给予关注并重视。另外，由于pralsetinib刚刚上市，相关安全性及有效性方面的数据尚不充分，还有待今后进一步的研究和探讨。