利拉鲁肽对2型糖尿病患者血清炎性因子的影响

杨海英 崔涛 鞠海兵

随着我国人口老龄化和人们生活方式的改变，糖尿病患病率逐年升高。2017版中国2型糖尿病(T2DM)防治指南[1]显示，我国T2DM患病率为10.4%。近年研究表明，T2DM是一种慢性低度炎症反应性疾病，多种炎性因子共同参与T2DM及其并发症的发生发展：可溶性CD163(sCD163)水平与T2DM患者的胰岛素抵抗(IR)密切相关，是IR的独立预测因子[2]；白细胞介素(IL)-1β、IL-6在T2DM患者中高表达，二者通过不同途径损害胰腺β细胞功能[3]，参与糖尿病的发生与发展；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可通过多种机制导致IR，引发T2DM[4]；脂联素(APN)是一种由脂肪细胞分泌的特异性血浆激素蛋白，其基因多态性影响血脂水平和胰岛素敏感性[5]。作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，利拉鲁肽可通过改善胰岛细胞功能、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食中枢、减少食物摄入等多条途径控制血糖水平，且其降糖作用具有葡萄糖依赖性，低血糖事件发生率较低。除降糖作用外，利拉鲁肽对炎性因子的影响也是目前国内外研究的热点。本研究通过比较利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗前后T2DM患者BMI、血压、血糖、胰岛功能、血脂、血清炎性因子水平的变化，探讨利拉鲁肽与甘精胰岛素对上述指标的影响，为T2DM的临床治疗提供理论依据。

对象与方法

1.对象：2016年1月～2017年6月于解放军联勤保障部队第920医院内分泌科住院的口服磺脲类联合二甲双胍血糖控制欠佳的T2DM患者42例。T2DM诊断符合1999 WHO糖尿病诊断和分型标准。随机将其分为两组：利拉鲁肽组(20例)，男13例，女7例，平均年龄(51.85±7.66)岁，平均病程(2.95±1.15)年；甘精胰岛素组(22例)，男14例，女8例，平均年龄(50.91±8.58)岁，平均病程(2.84±0.97)年。两组性别、年龄和病程比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。排除标准：(1)其他类型糖尿病；(2)有糖尿病急、慢性并发症或既往发生过急、慢性胰腺炎；(3)合并心、脑、肝、肾等重要脏器及风湿免疫系统疾病；(4)有肿瘤病史或近期有感染、手术、严重外伤等；(5)半年内有服用减肥药物、激素类药物史；(6)妊娠、哺乳期及有妊娠计划女性；(7)有利拉鲁肽使用禁忌。

2.方法：测量患者血压、身高、体重，并计算BMI，同时记录其性别、年龄、现病史、既往史、个人史、家族史及用药史等一般情况。予利拉鲁肽组患者利拉鲁肽0.6 mg每日清晨皮下注射，1周后将剂量加至1.2 mg，血糖控制仍欠佳可加至最大剂量1.8 mg，持续注射12周。予甘精胰岛素组患者甘精胰岛素0.2 U·kg-1·d-1的起始量每晚10时皮下注射，根据血糖监测值调整剂量。治疗前后所有受试者禁饮食10 h后于次日清晨采集肘正中静脉血，分离血清置于EP管中，保存于-80 ℃的冰箱中，用于检测sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α及APN。于采血当天检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS(μIU/ml)×FPG(mmol/L)/22.5。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α和APN，试剂盒购自美国R&D公司。

结 果

1.两组患者治疗前后临床资料比较：两组患者治疗前BMI、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、2h PG、HbA1c、FINS、FCP、HOMA-IR水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的FPG、2h PG、HbA1c较治疗前均明显下降,FINS、FCP明显升高，甘精胰岛素组FPG下降较利拉鲁肽组更明显(P<0.05)。利拉鲁肽组患者治疗后BMI、HOMA-IR较同组治疗前降低(P<0.05)，且利拉鲁肽组BMI比甘精胰岛素组治疗后更低(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

2.两组患者治疗前后血清炎性因子比较：两组患者治疗前sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α、APN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。利拉鲁肽组患者治疗后sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α较治疗前明显降低，APN明显升高，且与甘精胰岛素比较改变更为显著(P<0.05或P<0.01)。甘精胰岛素组患者治疗前后上述指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清炎性因子比较

讨 论

糖尿病除了“三多一少”症状影响患者生活质量外，最值得关注的是其对微血管、大血管的损害所带来的慢性并发症，可严重影响患者生活质量，增加糖尿病患者致死、致残率。有效的血糖控制是防治糖尿病并发症的基础。甘精胰岛素是长效胰岛素类似物，皮下注射1～2 h起效，作用平稳无峰，总作用时间长达24 h以上，为口服降糖药物血糖仍控制欠佳的T2DM患者提供基础胰岛素，其降糖作用及安全性已得到大量临床试验验证。ORIGINALE研究[6]结果显示，甘精胰岛素治疗可明显降低糖尿病患者的血糖及HbA1c，严重低血糖发生率低，但早期的甘精胰岛素治疗不能降低糖尿病患者的心血管事件风险。本研究结果显示，治疗12周后，甘精胰岛素组患者的FPG、2h PG、HbA1c较治疗前明显降低，FINS、FCP较治疗前升高，且其对FPG的降低作用优于利拉鲁肽。但甘精胰岛素对T2DM患者的血压、血脂及炎性因子无明显影响。

多种炎性因子参与了T2DM及其并发症的发生、发展，sCD163与T2DM患者的大小血管并发症密切相关，是其独立危险因素，可能对早期动脉粥样硬化的诊断具有重要指导意义[7]。Hogan等[8]采用利拉鲁肽对10例有GLP-1临床治疗指征的肥胖T2DM患者进行干预，发现经利拉鲁肽治疗后其血清sCD163水平降低。IL-1β主要通过介导胰岛β细胞凋亡导致其功能受损，从而参与T2DM及其并发症的发生发展。研究表明，利拉鲁肽可通过抑制核因子(NF)-κB的活化和迁移从而阻止IL-1β、IL-6和TNF-α的生成，升高脂联素水平，而脂联素水平与IR呈负相关[9]。谢芳[10]的研究表明，利拉鲁肽可通过改善IR治疗T2DM合并非酒精性脂肪性肝病。本研究结果表明，利拉鲁肽组患者治疗后BMI、HOMA-IR较前明显降低，提示利拉鲁肽在降低血糖的同时可有效控制体重，为超重/肥胖的T2DM患者提供了更好的选择。利拉鲁肽组患者治疗后sCD163、IL-1β、IL-6、TNF-α较治疗前明显降低，APN较治疗前明显升高，说明利拉鲁肽能改善T2DM患者的炎性反应，对改善IR和防治并发症具有一定作用。LEADER研究随访T2DM患者3.8年后发现，利拉鲁肽治疗组的主要心血管不良事件风险较安慰剂对照组明显下降，提示除降糖作用外，利拉鲁肽还具有心血管保护作用，其可能通过改善血糖、血脂、血压等心血管疾病相关危险因素和炎性反应，改善内皮细胞功能，从而改善心脏功能[11]。毛拓华等[12]研究表明，利拉鲁肽可通过p38丝裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶通路抑制高糖培养的大鼠胚胎心源性干细胞H9c2细胞的凋亡，但相关机制尚待进一步研究证实。

综上所述，对于口服磺脲类联合双胍类药物后血糖仍未达标的T2DM患者，加用甘精胰岛素或利拉鲁肽均有助于控制血糖，升高FINS、FCP水平。甘精胰岛素控制FPG方面优于利拉鲁肽，但利拉鲁肽可同时降低BMI和HOMA-IR。除降低血糖、改善胰岛细胞功能外，利拉鲁肽还具有降低BMI、调脂、降压、降低炎性因子等作用，可能是糖尿病患者心血管获益的重要原因，可使T2DM患者多重获益。