血清淀粉样蛋白A、红细胞沉降率及C反应蛋白联合检测对新疆地区维吾尔族类风湿关节炎患者疾病活动的评估价值

邹健梅 石亚妹 武丽君 罗采南 孟新艳

类风湿关节炎(RA)是一种以进行性、侵袭性关节炎为主要临床表现的慢性炎症性疾病。RA是目前最常见的具有致残性特点的风湿免疫性疾病，及时给予活动期患者药物干预可以延缓病情进展，减少关节畸形的发生，因此，正确判断疾病活动尤为重要，红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)是目前临床最常用的血清学指标，然而，ESR和CRP是全身性的炎症反应物，不能直接反映RA患者关节炎症程度。新疆地区为多民族聚集地，尤以维吾尔族为主，因其地域辽阔，交通不便利，常因疾病活动的无法及时评估而导致病情进展，促使关节畸形的发生率增加，因此需更多敏感性指标评估病情。血清淀粉样蛋白A(SAA)是组织淀粉样蛋白A的前体物质[1]。近年来，相关研究报道，SAA在RA患者关节滑膜中呈高表达，可刺激诱导滑膜细胞中趋化因子CCL20 mRNA的表达，CCL20可引起辅助性T细胞(Th)17细胞聚集，造成滑膜炎。研究发现，SAA不仅可能参与RA的发病机制，而且可能用于直接监测RA患者的疾病活动程度[2-3]。有研究表明，SAA基因标签单核苷酸多态在新疆汉族和维吾尔族健康人群中的分布具有明显差异，维吾尔族人群突变频率可能高于汉族人群[4]。本研究旨在探讨SSA、ESR、CRP联合检测在新疆地区维吾尔族RA患者疾病活动中的评估价值。

对象与方法

1.对象：纳入2017年12月～2019年6月就诊于我科的维吾尔族RA患者263例(RA组)，RA诊断参照2009年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合修订的RA分类标准。排除可能影响SAA检测结果的疾病，如合并肝病、感染、肿瘤、心血管疾病等。其中RA组男72例，女191例，年龄19～80岁，平均年龄(50.36±9.86)岁。同时选取性别和年龄相匹配的维吾尔族健康人70例作为对照组，男22例，女48例，年龄30～70岁，平均年龄(51.10±7.11)岁，两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。根据28个关节的疾病活动度评分(DAS28-ESR)将RA患者分为活动期组(DAS28-ESR>2.6)238例和缓解期组(DAS28-ESR≤2.6)25例，并将活动期组患者分为低度活动组(2.65.1)90例。

2.方法：所有受试者均空腹抽取静脉血，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量检测血清SAA水平，采用魏氏法检测ESR水平，采用免疫比浊法检测CRP水平，采用西门子全自动分析仪检测血常规。采用速率散射比浊法检测RA患者的类风湿因子(RF)，采用ELISA检测其抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体。所有检测均按照试剂盒说明书进行操作。临床的疾病活动指数(CDAI)和简化的疾病活动指数(SDAI)均为改良版RA患者疾病活动度评分。

结 果

1.RA组和对照组受试者血清SAA水平比较：RA组患者血清SAA水平明显高于对照组[6.79(5.69，12.75)μg/ml比2.12(1.76,3.37)μg/ml，P<0.01]。

2.缓解期组和活动期组RA患者临床资料比较：缓解期组和活动期组患者性别、年龄、病程及抗CCP抗体水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而缓解期组RA患者28个压痛关节数量(TJC28)、28个肿胀关节数量(SJC28)、ESR、CRP、RF、SAA水平、疼痛视觉模拟评分(VAS)、SDAI、CDAI、DAS28-ESR均明显低于活动期组(P<0.05)。见表1。

表1 缓解期组和活动期组RA患者临床资料比较[M(P25，P75)]

3.不同疾病活动度组患者血清SAA水平比较：缓解期组、低度活动组、中度活动组、高度活动组患者血清SAA水平分别为2.20(0.99,5.63)μg/ml、2.06(1.43,5.37)μg/ml、6.51(6.01,7.82)μg/ml、13.79(7.31,29.93)μg/ml，4组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中高度活动组高于其余3组，中度活动组高于低度活动组和缓解期组(P<0.05)，低度活动组和缓解期组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

4.RA患者血清SAA水平与疾病活动相关指标的相关性分析：结果显示，RA患者血清SAA水平与ESR(r=0.38,P<0.01)、CRP(r=0.36,P<0.01)均呈弱正相关，与DAS28-ESR(r=0.61,P<0.01)、CDAI(r=0.60,P<0.01)、SDAI(r=0.55,P<0.01)、VAS(r=0.54,P<0.01)、STC28(r=0.50,P<0.01)、TJC28(r=0.58，P<0.01)呈中度正相关。

5.SAA、ESR、CRP联合检测对维吾尔族RA患者疾病活动的评估价值：ROC曲线分析结果显示，血清SAA评估维吾尔族RA患者疾病活动的的最佳临界值为5.33 μg/ml，敏感度和特异度分别为88.2%、82.0%，ROC曲线下面积(AUC)为0.84。当SAA取最佳临界值5.33 μg/ml，SAA、CRP、ESR任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的敏感度高于CRP、ESR，特异度高于ESR、SAA及ESR、CRP任一阳性；SAA、CRP、ESR任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的AUC明显高于CRP(P<0.05)，而与ESR、SAA及ESR、CRP任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的AUC比较差异均无统计学意义(P>0.05)。SAA、ESR、CRP均为阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的AUC为0.98，敏感度为89.5%，特异度为95.8%。见图1、2和表2。

图1 SAA、CRP、ESR及三者任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的ROC曲线

图2 SAA、CRP、ESR均阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的ROC曲线

表2 SAA、CRP、ESR及三者联合检测对维吾尔族RA患者疾病活动的评估价值

讨 论

SAA是一种相对分子质量为12～14 kD的急性时相反应蛋白，在炎症反应急性期，SAA可急剧增加至正常值1 000倍的水平。研究表明，RA患者滑膜细胞、内皮细胞及巨噬细胞可产生SAA，其与成纤维细胞和内皮细胞表面的甲酰肽样受体1(FPRL1)结合后，增加细胞内Ca2+水平，进而活化细胞外信号调节激酶(ERK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)，引起成纤维细胞和内皮细胞增殖，即SAA可通过促进滑膜细胞和血管增生直接参与骨和软骨的破坏[5-6]。SAA还可在RA患者滑膜外植体诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，参与RA的发病机制[7]。

本研究结果显示，维吾尔族RA患者血清SAA水平明显高于维吾尔族正常人群，活动期患者明显高于缓解期，且血清SAA水平与SJC28、TJC28、CRP、ESR、DAS28-ESR、VAS、SDAI、CDAI等临床疾病活动评估指标均呈正相关，表明SAA可反映RA的疾病活动。这与既往研究[8-9]结果一致。Gonçalves等[10]的一项纳入173例RA患者的病例对照研究结果显示，SAA与SJC、TJC、SDAI、CDAI呈正相关，但与VAS无相关性。本研究不仅发现SAA与SJC28、TJC28、SDAI、CDAI呈正相关，且与VAS也呈正相关，考虑这种差异可能与VAS受主观因素影响较大有关，故需多中心、大样本研究进一步证实。本研究根据DAS28-ESR进一步将维吾尔族RA患者分成4组，结果发现高度活动组RA患者血清SAA水平高于中度活动组，中度活动组SAA水平高于低度活动组和缓解期组，进一步表明SAA可用于RA患者疾病活动度的监测。本研究中ROC曲线分析结果显示，血清SAA评估维吾尔族RA患者疾病活动的最佳临界值为5.33 μg/ml，此时的AUC为0.84，敏感度和特异度分别为88.2%、82.0%，表明SAA是评估RA疾病活动的重要血清学指标。这与项国谦等[11]的研究结果存在差异，项国谦等的一项纳入52例RA患者的研究结果显示，SAA评估RA疾病活动的最佳临界值为9.50 μg/ml，AUC为0.616，敏感度和特异度分别为59.2%、44.5%。上述研究结果的不同可能由试剂盒、检测方法、样本量及研究人群不同而导致。

本研究结果显示，SAA、CRP、ESR任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的AUC明显高于CRP，而与ESR、SAA及ESR、CRP任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的AUC比较差异均无统计学意义。当SAA取最佳临界值5.33μg/ml时，SAA、ESR、CRP均为阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的AUC为0.98，敏感度为89.5%，特异度为95.8%。为提高评估疾病活动的敏感度和特异度，我们进一步分析SAA、ESR及CRP联合检测的结果，发现SAA、CRP、ESR任一阳性评估维吾尔族RA患者疾病活动的敏感度高于CRP、ESR，特异度高于ESR、SAA及ESR、CRP任一阳性，有效弥补了SAA、ESR及CRP单独检测时的不足，且SAA、ESR、CRP任一阳性的特异度明显高于传统的ESR、CRP任一阳性。当SAA、ESR、CRP均为阳性时，其AUC、敏感度、特异度进一步升高。ESR和CRP为全身性炎症反应物，临床检测时受较多因素影响，SAA不仅能反映全身炎症反应，也可反映局部炎症反应程度，且可能与RA患者关节损伤直接相关[12]。因此SAA、ESR、CRP联合检测评估RA患者疾病活动较三者单独检测及传统的ESR联合CRP方案更具有优越性。

综上所述，血清SAA可作为评估新疆地区维吾尔族RA患者疾病活动的指标之一，ESR、CRP及SAA联合检测可明显提高评估价值，对新疆地区维吾尔族活动期RA患者尽早进行药物治疗具有一定意义。