腹腔镜与内镜联合治疗胆囊结石合并胆总管结石的Meta分析

付艳伟， 王宝仁， 陈春有， 杨玉和， 陈 伟

胆囊结石为肝胆外科常见病，其中10%～20%的患者合并胆总管结石[1]。目前，胆囊结石与胆总管结石的微创治疗技术主要是腹腔镜胆总管探查加腹腔镜胆囊切除术（LCBDE+LC）或内镜逆行胰胆管造影术加腹腔镜胆囊切除术（ERCP+LC）[2-3]。目前腹腔镜手术的首选方式是术前ERCP+LC，但值得注意的是，ERCP可能导致Oddi括约肌的破坏，十二指肠液反流等并发症，这些并发症反复发作会引起胆管炎、胆道恶性肿瘤等恶性疾病[4-5]。另外一些研究表明，LCBDE+LC具有保留Oddi括约肌功能、降低整体住院时间和成本等优点[6]。尽管LCBDE+LC似乎是治疗胆囊结石合并胆总管结石的良好选择，但该手术方式的学习周期较长，要掌握体内缝合和打结以及胆道镜检查，需要外科大夫提高手术技能。因此，对于治疗胆囊结石合并胆总管结石的最佳策略存在争议。本文通过Meta分析方法对LCBDE+LC与ERCP+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石患者的疗效和安全性进行客观分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library和 CNKI数 据库中有关腹腔镜胆总管探查与内镜逆行胰胆管造影联合腹腔镜胆囊切除术治疗胆囊结石合并胆总管结石的临床对照研究。检索时间限定为1999年1月—2019年3月。采用主题词与自由词结合检索，检索语种为英文和中文，英文检索词为：[“gallstones” or “cholecystolithiasis”] and[“choledocho lithiasis” or “laparoscopic common bile duct exploration” or “endoscopic retrograde cholangiopancreatography” and “laparoscopic cholecystectomy”]。中文检索词为：[“胆结石”或“胆囊结石”]和[“腹腔镜胆总管探查术”或“内镜逆行胰胆管造影术”]。由两位研究者独立进行检索，计算机与手工结合检索，并核对结果，以防漏检。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型和干预措施。临床比较LCBDE+LC和术前ERCP+LC的随机对照研究，其年龄、性别、国籍不限；（2）病理学诊断结果为胆囊结石合并胆总管结石，并明确说明相应的适应证；包括至少20例接受LCBDE+LC或术前ERCP+LC治疗的患者，以限制分析的不稳定性；（3）结局指标，主要指标包括：胆总管结石清除率、术后胆漏发病率、术后胰腺炎发病率、术后总体发病率，次要指标为住院时间。

1.2.2 排除标准 （1）非随机对照试验、回顾性研究、评论文章、病例报告、摘要、会议文章、社论、非人类研究、非英语或中文研究；（2）相同数据重复发表的文献；（3）结局指标数据不完整的文献；（4）报告除纯腹腔镜方法以外的主要肝切除术的微创技术（如手助、混合技术、腹腔镜辅助、单点切口、机器人和供体肝切除术）。所选研究的原始数据集中收集、检查、重新分析和组合。

1.3 文献评估及资料提取 文献评估及资料提取由2名研究员通过独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如果遇到分歧，通过讨论解决或与第三方讨论解决。资料提取内容主要包括（1）一般资料：患者年龄、人数、性别；（2）研究特征：文献的发表时间、作者、入组病例数量和研究时间等；（3）研究指标：胆总管结石清除率、术后胆漏发生率、术后胰腺炎发生率。

1.4 文献质量评价 按照Cochrane 5.0系统评价手册中的Cochrane风险偏倚评估工具，采用观察性研究的专用质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行文献质量评价。根据NOS量表，从3个方面对每项研究进行评估：研究人群选择、组间可比性和暴露因素的测量，每个条目可以给予1分；可比性方面，最多可以给予2分。

1.5 统计学方法 采用国际Cochrane协作网专用软件Review Manager 5.3统计学分析软件进行计算，计量资料采用均数差（MD）为效应分析统计量，计数资料采用比值比（OR）为效应分析统计量，各效应量均给出其点估计值和95%CI。各研究间的异质性通过异质性指数I2评估，一般认为I2≤50%时不存在明显的异质性差异，采用固定效应模型；I2＞50%存在异质性差异，采用随机效应模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献及质量评估

2.1.1 纳入文献情况 根据检索策略初步检索出可能相关文献256篇，首先排除重复文献102篇，32篇仅有摘要，23篇动物实验，10篇案例报告，10篇评论，1篇简短调查，再阅读文章内容及摘要排除不相关文献70篇，共248篇被排除在外，最终纳入1999年至2019年期间发表的8篇文献，见图1，纳入研究的基本特征见表1。共纳入861例患者，其中LCBDE+LC组433例，术前ERCP+LC组428例。

图1 文献筛选流程图

2.1.2 纳入研究的质量评价 对于偏倚风险的评估，通过NOS量表进行评估，从3个方面对每项研究进行评估：研究人群选择、组间可比性、暴露因素（或结果）的测量。其中对于研究人群选择和暴露因素（或结果）的测量，每个条目可以给予1分；可比性方面，最多可以给予2分。所有纳入研究患者的基本特征，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 胆总管结石清除率 8项研究报道了胆总管结石清除率，包括861例患者，其中LCBDE+LC组433例，术前ERCP+LC组428例，各项研究结果间无异质性（I2=0%，P=0.75），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，LCBDE+LC组的胆总管结石清除率高于术前ERCP+LC组，差异有统计学意义（OR=1.83，95%CI：1.15～2.91，Z=2.55，P＜0.05），见图 2。

图2 胆总管结石清除率的Meta分析结果

2.2.2 术后胆漏发生率 7项研究报道了术后胆漏发生率，包括771例患者，其中LCBDE+LC组388例，术前ERCP+LC组383例，各项研究结果间无异质性（I2=41%，P=0.12），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示， LCBDE+LC组的术后胆漏率高于术前ERCP+LC组，差异有统计学意 义（OR=2.92，95%CI：1.39～6.15，Z=2.82，P＜0.05），见图 3。

图3 术后胆漏发生率的Meta分析结果

2.2.3 术后胰腺炎发生率 7项研究报道了术后胰腺炎发生率，包括771例患者，其中LCBDE+LC组388例，术前ERCP+LC组383例，各项研究结果间无异质性（I2=0%，P=1.00），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，LCBDE+LC组术后胰腺炎发生率低于术前ERCP+LC组，差异有统计学意义（OR=0.18，95%CI：0.06～0.50，Z=3.27，P＜0.05），见图 4。

图4 术后胰腺炎发生率的Meta分析结果

2.3 偏倚风险评估 通过漏斗图观察纳入5项结果的偏倚风险，3组图像左右基本对称。8篇病例的NOS评分在6～9分之间，表明Meta分析结果具有良好的真实性，故所得结论相对可靠。见图5。

图5 纳入研究报告的每个结果的漏斗图

3 讨论

伴有胆总管结石的胆囊结石是临床常见的疾病之一，目前在全球大多数医院中，术前ERCP+LC是治疗胆囊结石合并胆总管结石的首选方式[15-16]。随着腹腔镜设备和技术的发展，LCBDE+LC已成为经验丰富的腹腔镜外科医生优先选择的手术方式[17-18]。本Meta分析通过对胆总管结石清除率、术后胆漏发生率、术后胰腺炎发生率分别进行分析，结果表明，与LCBDE+LC组相比，术前ERCP+LC组有较低的术后胆漏发生率、胆总管结石清除率。但术前ERCP+LC的胰腺炎发生率增加，以上结果与以往研究结果一致[2]。

对胆总管结石与胆结石治疗评估的一个重要指标就是胆总管结石清除率[19]，在本研究中，LCBDE+LC组和术前ERCP+LC组的胆总管结石清除率分别为91.92%和86.68%，与以往研究结果一致[2,20]。然而，以往研究表明，术前ERCP+LC组比LCBDE+LC组总胆管结石清除率高[21-22]；另外，还有研究表明术前ERCP+LC组与LCBDE+LC组的胆总管结石清除率相同[11,13]。笔者认为出现这些差异的可能原因是，首先研究时期，本项Meta分析研究时间跨度较大，从1999—2019年，20多年的时间，同时随着手术经验的增加和腹腔镜设备的改进，新的手术方法越发成熟与稳定，可以显著提高胆总管结石清除率。此外，本研究的另一个优势是纳入的文献大部分是随机对照试验研究，结果更有说服力。

本研究表明，与LCBED+LC相比，术前ERCP+LC术后胰腺炎发生率较高，术前ERCP+LC组胆漏的发生率较低。尽管LCBED+LC组的胆漏病例数要高得多，但在大多数患者中是短暂的，并且不需要进一步的干预。笔者认为术前ERCP可用于治疗严重胆管炎、严重胆源性胰腺炎和可能持续性阻塞性黄疸。对于单纯胆囊结石合并胆总管结石的患者，可以使用LCBDE+LC术。尤其是在结石直径或数量大的情况下，术前ERCP+LC并不总是可行的。本Meta分析中包括的研究包括T管引流和一期缝合，但这种异质性的存在可能会对结果产生影响。因此，笔者认为未来有必要对术后胰腺炎和胆漏进行更详细和更高质量的研究，才能更好地对两者之间的效果与安全性进行分析。

综上所述，LCBDE+LC与术前ERCP+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石均可有效清除结石，但LCBDE+LC的清除率更高，术后胰腺炎发病率低，治疗胆囊结石合并胆总管结石有一定优势。虽然本项研究包括最新的随机对照试验，但仍有一些局限性。首先，纳入研究的质量是不同的，有些研究没有明确解释随机对照产生的方法。其次，在所纳入的研究中，胆总管结石的数量、大小，ERCP和LC之间时间间隔的差异可能也会影响结果。再有，对这两种治疗的长期影响仍然缺乏足够的研究。