复方大承气汤联合肠梗阻导管治疗恶性肠梗阻的临床研究

杨士民， 项 琦， 常 艳， 马跃申

恶性肠梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是指原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻，是晚期或终末期恶性肿瘤患者的常见合并症[1]，尤其是腹部或盆腔恶性肿瘤，多为不完全性机械性肠梗阻。MBO患者多为肿瘤晚期或终末期，已经失去手术机会或患者体质无法承受手术，治疗上以改善生活质量、延长总生存期（OS）为目的。本研究通过放置经鼻型肠梗阻导管减压再口服复方大承气汤治疗MBO患者30例，效果满意，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年7月—2019年8月我院收治的MBO患者30例，按照随机原则，由SAS软件生成随机数字表，根据随机数字分入对照组和中药组，每组15例。对照组中男7例，女8例，年龄27～72岁，平均（51.6±14.5）岁。治疗组中男7例，女8例，年龄25～73岁，平均（53.2±13.5）岁，两组年龄差异无统计学意义（t=0.312，P=0.757）。30例MBO病例中，原发恶性肿瘤分别为结肠癌8例，卵巢癌7例，胃癌5例，直肠癌3例，胰腺癌2例，子宫恶性肿瘤2例，阑尾恶性肿瘤1例，腹膜癌1例，脐尿管恶性肿瘤1例。

1.2 纳入标准 （1）明确诊断为MBO；（2）年龄≥18岁；（3）肿瘤复发或转移所致肠道梗阻者；（4）低位小肠肠道梗阻；(5)临床失去手术机会者；(6)经鼻型肠梗阻导管放置后7 d即为研究终止。

1.3 排除标准 (1)儿童、孕妇、精神病患者；(2)住院天数不足7 d的患者；(3)患有危及生命的心脑血管疾患、肝肾功能衰竭和精神障碍者；（4）有放置经鼻型肠梗阻导管禁忌证的患者。

1.4 MBO诊断标准[2]（1）恶性肿瘤病史；（2）既往未行或曾行腹部手术、放疗或腹腔内灌注药物治疗；（3）间歇性腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状，伴或不伴肛门排气或排便；（4）腹部可见肠型、腹部压痛、肠鸣音亢进或消失；（5）腹部CT或腹部X线平片可见肠腔明显扩张和多个液平面；（6）腹部强化CT、PET-CT、腹部彩超、MRI、消化道造影及胃镜结肠镜等证实局部复发或腹腔广泛转移；（7）合并或不合并腹腔以外器官转移。

1.5 疗效评价 （1）完全缓解：腹痛、腹胀消失，食欲及排便均正常，腹部X线片示无异常；（2）好转：有轻度腹胀，进食半流质饮食后腹胀可有加重，但休息后缓解，肛门排气排便，腹部无或有轻压痛，腹部X线片示正常或肠管轻度胀气；（3）无效：腹痛、腹胀不减轻或加重，仍有呕吐，不能进食，肛门无排气、排便，腹部压痛明显，可有反跳痛及肌紧张，腹部X线片示仍有明显气液平面及肠管胀气。

1.6 治疗方法 两组患者均给予禁食水，纠正水电解质紊乱及酸碱失衡，全肠外营养支持治疗；同时给予奥美拉唑和奥曲肽抑制消化液分泌，止痛止呕等对症治疗。

1.6.1 对照组 在以上常规治疗的基础上，急症放置经鼻型肠梗阻导管，24 h后开始口服温开水100 mL，每天2次，连服7 d。

1.6.2 治疗组 在对照组的基础上，将口服温开水改为口服复方大承气汤[厚朴15 g，炒莱菔子30 g，枳实9 g，桃仁9 g，赤芍15 g，大黄15 g （后下），芒硝9 g（冲服），加水500 mL，煎成200 mL]，每次口服100 mL，每天2次，连服7 d。

1.7 观察指标 治疗效果；经鼻型肠梗阻导管放置前后48 h腹围变化、腹痛腹胀缓解时间、恢复排气排便时间、肠梗阻导管每日减压量；3 d后腹平片气液平面变化；入院时和经鼻型肠梗阻导管放置后7 d检测血浆中二胺氧化酶（DAO）及D-乳酸（D-LC）水平，血清中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，补体C3、C4及CD3+、CD4+、CD8+水平。1.8 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以表示，两组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 对照组有效率为53.3%（8/15），低于中药组的86.7%（13/15），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者有效率比较

2.2 术中指标比较 两组入院后48 h腹围缩小程度及腹痛腹胀缓解时间差异无统计学意义（P＞0.05），中药组恢复排气、排便时间早于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组入院后48 h腹围缩小程度、腹痛腹胀缓解及恢复排气排便时间比较

2.3 两组胃肠引流量的比较 放置导管后第1～3天及第7天，两组消化液引流量差异无统计学意义（P＞0.05），第4～6天，中药组的消化液引流量明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组立位腹平片气液平面变化比较 对照组气液平面减少或消失比例86.7%（13/15）；中药组为93.3%（14/15），两组差异无统计学意义（χ2=0.370，P=0.543）。

2.5 两组血桨DAO和D-LC水平比较 入院时两组DAO和D-LC水平差异无统计学意义（P＞0.05），放置经鼻型肠梗阻导管后7 d，两组的DAO及D-LC水平均下降，且中药组下降得更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者入院时和放置肠梗阻导管后7 d的DAO、D-LC水平比较

2.6 两组血清中IgA、IgG、IgM水平比较 入院时两组血清中IgA、IgG、IgM比较差异无统计学意义（P＞0.05），放置经鼻型肠梗阻导管后7 d，IgA、IgG、IgM均有所升高，其中中药组IgG水平较对照组升高更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者入院时和放置肠梗阻导管后7 d的IgA、IgG、IgM水平比较

2.7 两组血清中C3、C4水平比较 入院时两组血清中C3、C4比较差异无统计学意义（P＞0.05），放置经鼻型肠梗阻导管后7 d，两组血清中C3、C4均有所升高，中药组升高更明显，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者入院时和放置肠梗阻导管后7 d的C3、C4水平比较

2.8 两组血清中CD3+、CD4+、CD8+水平比较入院时两组血清中CD3+、CD4+、CD8+比较差异无统计学意义（P＞0.05），放置经鼻型肠梗阻导管后7 d，两组CD3+、CD4+、CD8+均有所升高，中药组升高更明显，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 7。

表7 两组患者入院时和放置肠梗阻导管后7 d的CD3+、CD4+、CD8+水平比较

3 讨论

3.1 临床现状 2018年全球新发恶性肿瘤约1 808万例，中国约占23.7%[3]。根据中国的最新统计数据显示，2014年中国新发恶性肿瘤病例数380.4万例，平均每天约有10 400人诊断为癌症[4]；排名前十位的恶性肿瘤分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、子宫颈癌、脑瘤、胰腺癌，其中占多数的腹腔内恶性肿瘤都可能导致肠梗阻，尤其是结直肠癌。2014年中国大陆新增结直肠癌患者约37万例，到2018年，新发病例数已经增长至52万，从2014—2018年，新发病例以每年大约8%的速度增长。另一方面，随着外科手术技术的提高、放化疗方案的优化改进、新的有效的靶向药物不断出现、免疫治疗的横空出世，使得许多晚期肿瘤的OS逐渐延长。据统计，我国2003—2005到2012—2015年间，癌症生存率已经由30.9%升高至40.5%[5]。恶性肿瘤慢慢地被公认为是一种慢性疾病，与肿瘤共生存的人数越来越多。

MBO是恶性肿瘤晚期患者中常见的并发症和主要的死亡原因，肿瘤晚期患者约5%～43%会发生MBO[6]，原发腹腔、消化道及盆腔的恶性肿瘤是MBO的主要原发病，有研究显示，20%～50%的卵巢癌患者和10%～29%的结直肠癌患者会出现MBO[7]。大多数MBO是由肿瘤局部复发或腹膜弥漫转移引起的，出现MBO通常提示肿瘤已经进入肿瘤晚期或终末期，预后不佳，预计生存期为1～9个月，中位生存期约4个月。MBO患者常会有渐进性加重和反复发作肠梗阻的过程，好转出院后的MBO患者中超过50%的患者会因梗阻复发再次住院，这都给MBO患者带来极大的精神痛苦、影响生存质量和增加生活负担[8]。然而，由于MBO患者病情复杂，手术治疗难度较大，一项涉及17项系统回顾性分析的研究发现，MBO行手术治疗后患者的死亡率、严重并发症发生率、再梗阻率、二次手术率、再入院率均较高[9]。同时，多数肿瘤晚期患者的身体状况差，无法耐受手术，弥漫性腹膜转移、多段多处梗阻、腹水和既往曾接受放疗等因素也限制了手术的实施,有研究显示，MBO患者采用药物治疗的比例高达49%以上[10]。因此，非手术治疗MBO更有优势。

3.2 临床难点 然而MBO治疗中存在难点，单纯的西医治疗治愈率低；行单纯中医药治疗时，由于患者处于肠梗阻状态，肠管内大量积液，肠黏膜水肿，影响中药口服、吸收；而中西医结合治疗MBO的效果更好。首先放置经鼻型肠梗阻导管，通过小肠蠕动将肠梗阻导管先端推送至梗阻部位，对梗阻近端肠管进行充分减压，将积存在肠道中的肠内容物抽出，达到快速改善肠梗阻症状，减轻小肠黏膜水肿，恢复小肠黏膜吸收功能。本研究中放置肠梗阻导管后48 h，两组腹围均较入院时减小；腹痛腹胀也在放置后的几个小时后缓解；3 d后复查立位腹平片，绝大部分患者气液平消失，这些都提示经鼻型肠梗阻导管可快速有效地缓解MBO患者的梗阻症状。

3.3 中医药的基本原则 中医药作为中华传统医学的瑰宝，其独特的医学理论体系和完善的治疗手段，在MBO治疗方面表现出其特有的优势。中医认为MBO属中医学“关格”“肠结”范畴，MBO患者多肠腑气机阻滞，气血不畅，热邪郁闭，湿邪中阻，水谷通道闭塞，无水舟停。应把MBO患者作为一个整体进行辨证施治，通过通里攻下、行气活血达到升降平衡、通调气机，六腑恢复通泄的目的。本研究中使用的复方大承气汤出自吴咸中院士的《腹部外科实践》。复方大承气汤是在大承气汤的基础上，加用桃仁、赤芍、炒莱菔子，方剂中大黄可祛瘀消瘤、通里攻下、荡涤肠胃、通利水谷通道；芒硝软坚润燥、泻热通便；厚朴、枳实、炒莱菔子下气除满、行气消痞，助泻下通便；赤芍、桃仁行气通络、活血化瘀、散结止痛。本方具有通里攻下、活血化瘀、疏肝理气、消炎止痛之功效，同时还具有促进胃肠激素分泌及胃肠道平滑肌蠕动的作用。本研究中，中药组患者恢复排气排便时间均早于对照组，随着梗阻部位的通畅，肠梗阻导管减压量逐渐减少，可以客观上反映梗阻部位的通畅程度，两组肠梗阻导管减压量在放置导管后4～6 d，中药组减压量明显少于对照组，中药组治愈6例，好转7例，有效率达86.7%，明显优于对照组的53.3%，表明复方大承气汤可以提高治疗MBO的有效率。

3.4 中医药的作用机制 生理状态下，小肠黏膜屏障可以有效阻止肠道中的细菌、毒素等致病因子进入体循环，保证机体的内环境稳态。但发生MBO时，肠腔内压力增高、肠管严重扩张、肠壁血运异常，肠黏膜组织血液灌流减少而诱发缺血性肠炎及溃疡，肠黏膜屏障遭到破坏。D-LC是肠道内包括大肠杆菌、克雷伯菌以及乳酸杆菌属等多种细菌代谢产物，是肠道革兰阴性菌的细胞壁成分，正常情况下在血清中的含量较低，当肠黏膜屏障受到破坏时，肠黏膜绒毛脱落，通透性增加，肠道中细菌产生的大量D-LC通过受损黏膜进入人体血液中，因人体内没有分解代谢D-LC的酶系统，故临床上常通过检测D-LC水平来判断肠黏膜屏障受损程度和通透性变化。DAO是人类小肠黏膜上层绒毛中具有高度活性的细胞内酶，90%的DAO在细胞内，在其他组织中含量少。肠黏膜细胞受损坏死后该酶释放入血，导致血清中DAO活性增高，故血清DAO水平可以特异性地反映肠壁组织结构的完整性，从而提示肠黏膜屏障的完整性和受损程度。研究发现，复方大承气汤还具有通过通里攻下、行气破滞、活血化瘀，从而清除肠道细菌，中和降解内毒素，降低微血管通透性，改善肠道运动功能，保护肠黏膜上皮完整；增加肠黏膜血流量，改善肠道微循环，促进肠黏膜屏障损伤后修复[11]。本研究中两组MBO患者入院时D-LC和DAO均较高，经过治疗7 d后，D-LC和DAO均下降，中药组比对照组下降更明显，提示复方大承气汤能够促进修复损伤的肠黏膜屏障。

现代药理学研究表明，大承气汤不仅能够通腑逐邪，清除肠源性内毒素，减少肠道内毒素和细菌移位，恢复肠道微循环，修复损伤的肠黏膜屏障，维持肠道菌群平衡，抑制血清内毒素；还能通过双向调节巨噬细胞释放肿瘤坏死因子，进而作用于并激活T、B淋巴细胞，达到双向调节机体免疫功能的作用[12]。本研究的结果与上述理论基本一致，入院时血清中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，补体C3和C4，T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+均下降，提示MBO患者免疫功能紊乱或免疫力下降，治疗7 d后，中药组患者IgA、IgG、IgM均有所升高，尤其IgG与对照组比较有明显差异；中药组患者C3、C4均高于对照组；中药组中的CD3+、CD4+、CD8+均对照组明显升高。表明复方大承气汤能够调节MBO患者机体的免疫功能。

综上所述，中医通里攻下经典名方复方大承气汤联合经鼻型肠梗阻导管治疗MBO，发挥了中西医结合的优势，提高了治疗MBO的有效率；复方大承气汤还能够促进MBO肠黏膜屏障损伤的修复，调节MBO患者的机体免疫功能紊乱，值得临床推广。