中药注射剂不良反应／事件回顾性分析

2021-03-07邹凤丹李永林纪亚明陈尚岳郭桂明

中成药 2021年1期

邹凤丹，李永林，纪亚明，陈尚岳，郭桂明

（1.北京小汤山医院，北京 102211；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

近年来，中药注射剂以其价格低、疗效好、起效快的优点被全国各大医院广泛使用，但随着使用量增加，其不良反应／事件屡屡发生。2015 年国家药品不良反应监测年度报告指出，在中药不良反应／事件报告中，中药注射剂占比为51.3%［1］；同年北京市药品不良反应监测中心在年度报告书中提到，不良反应／事件涉及中药1 403 例，其中中药注射剂613 例，占比43.69%［2］；2016 年，国家药品不良反应监测中心指出，在中药不良反应／事件报告中中药注射剂占比达到53.7%，需要继续关注其安全用药风险［3］。上述问题引起了社会与公众的广泛关注，也引起了人们一定程度的恐慌，故本研究分析中药注射剂发生不良反应／事件的原因，以期减少或避免其发生。

1 资料

中药注射剂不良反应／事件报告表数据由北京市药品不良反应监测中心提供，发生时间2009 年1 月至2016 年12 月，并且是第一手数据。最终，获得4 950 例相关数据。

2 方法

2.1 排除标准（1）不良反应／事件发生时间在2009 年1 月至2016 年12 月之外；（2）中药注射剂为并用药品，而非怀疑药品；（3）溶剂、西药；（4）患者年龄、性别未作记录；（5）不良反应／事件关联性评价不是“肯定”“很可能”或“可能”。

2.2 数据统计（1）对患者性别、年龄、既往不良反应／事件等一般情况进行统计；（2）对中药注射剂种类、用量、用法、给药次数、溶剂种类、溶剂用量、疗程等临床用药信息进行整理；（3）对不良反应／事件报告类型、严重程度、不良反应发生时间、不良反应结果等情况进行统计。

2.3 说明书整理统计数据表中所包含的中药注射剂品种，通过丁香园用药助手、纸质药品说明书查询相关说明书，Excel 软件建立中药注射剂药品说明书快速查询简表，内容包括品种名称、用法用量、溶剂种类、溶剂用量、疗程信息。

2.4 合理性点评以药品说明书为点评依据，对中药注射剂用法、用量、给药次数、溶剂种类、溶剂用量、疗程这6 项临床用药信息进行用药合理性点评及统计。点评后的分类包括（1）以上6 项有1 项或某几项用药不合理的，则纳入不良事件；（2）以上6 项都符合说明书的，则纳入不良反应；（3）以上6 项有1 项或某几项信息不详、但其余项临床用药合理的，则纳入临床用药信息不详。

2.5 数据处理采用Excel 软件处理并建立信息数据库，通过SPSS 22.0 进行统计学分析，计数资料组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 一般情况

3.1.1 品种 4 950 例中药注射剂不良反应／事件共涉及50 个品种，排名前15 位的达4 260 例，占比86.06%，其中舒血宁注射液占比最高，其次是痰热清注射液，有多个品种都仅有1 例，具体见表1。

3.1.2 溶剂种类 50 种中药注射剂均采用静脉滴注时说明书推荐使用的溶剂，主要包括0.9% 氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液。有些中药注射剂仅供肌肉注射而不能用于静脉滴注，如喘可治注射液；还有些可直接静脉滴注，不需要溶剂，如康莱特注射液。

表1 中药注射剂品种及例数（前15 位）

3.1.3 患者性别、年龄 4 950 例中药注射剂不良反应／事件中男性2 032 例（41.05%），女性2 918 例（58.95%），性别比较差异有统计学意义（χ2＝158.585，P＜0.001）；年龄最小者0.42 岁，最大者115 岁，平均年龄（59.10±19.39）岁；主要发生在大于50 岁的中老年患者中，占比达74.83%（3 704 例），与其他年龄比较差异有统计学意义（χ2 ＝1 220.558，P＜0.001），具体见表2。

3.1.4 既往不良反应／事件 4 950 例中药注射剂不良反应／事件中既往无药品不良反应／事件的有2 959 例，占比59.78%，远高于既往有的（占比11.96%），表明患者使用中药注射剂发生不良反应与既往是否发生过药品不良反应并无直接关系，临床上仍需密切观察。

3.2 临床不合理用药情况 4 950 例中药注射剂不良反应／事件中有2 703 例不详（临床用药某1 项或某几项不详，但其他项用药适宜），1 369 例属于不良事件（临床用药某1 项或某几项不适宜），878 例属于不良反应（临床用药信息各项均适宜），不良事件（27.66%）所占比例高于不良反应（17.74%），差异有统计学意义（χ2＝107.290，P＜0.001）。

表2 患者性别、年龄分布

1 369 例不良事件中独立统计各项临床用药信息，发现溶剂种类不适宜的有765 例，共涉及25 种中药注射剂，排名前三的是舒血宁注射液、注射用血栓通（冻干）、丹红注射液；溶剂用量最多66 例，最少120 例；药品用量不适宜的488 例；给药次数多的34 例；给药途径不适宜的7例；超疗程用药的13 例，具体见表3～4。

表3 不良事件临床用药信息（6项临床用药信息单独统计）

3.3 其他情况

3.3.1 不良反应／事件出现时间中药注射剂不良反应／事件主要出现在开始用药的30 min 内、连续用药1～7 d 内，具体见表5。

3.3.2 严重程度 4 950 例中药注射剂不良反应／事件的严重程度主要为一般，占比达98.26%，严重者仅占1.74%，表明其程度总体上比较轻，对患者的危害相对较小。

3.3.3 愈后 4 950 例中药注射剂不良反应／事件中98.52%均能好转或痊愈，0.77% 未好转，其余0.71% 不详，表明其愈后较好。

4 讨论

4.1 中药注射剂不良反应／事件与品种的关系本研究共涉及到50 个中药注射剂，可见其临床品种繁多，但各品种之间发生不良反应／事件的比例有显著差异，其原因可能为（1）临床某些品种的用量较大，导致其发生不良发应的概率也随之增加；（2）不同品种中药注射剂的制备工艺存在差异，所参考的质量标准多样，而且很多要求偏低；（3）大多数中药注射剂属于提取的混合物，组成成分相对复杂，导致其内部质量不稳定，药物使用的安全性受到影响［4-5］；（4）中药注射剂在生产过程中容易携入大分子物质，或者其发挥治疗作用的活性成分就是大分子物质［6-8］，而它进入人体后可能引起机体过敏反应；（5）为了增加有效成分的溶解度和稳定性，经常需要加入助溶剂、稳定剂、稀释剂等辅料，也会影响不良反应／事件的发生。

表4 溶剂种类不适宜品种和原因

表5 不良反应／事件出现时间

4.2 中药注射剂不良反应／事件与患者性别、年龄的关系女性、中老年人是发生中药注射剂不良反应／事件的高危群体，与文献［9-10］报道一致。李宏［11］在对多种中药注射剂的说明书进行分析后认为，器官功能异常或生理状况特殊的老年人、女性患者更容易因自身的体质问题而产生不良反应。老年人是高危群体的原因一方面是其生理功能（如肝、肾）减退，导致药物体内代谢及排泄速率减慢而引起蓄积，使得血药浓度升高，药物半衰期延长，发生不良反应的风险也随之增加［12-13］；另一方面，该年龄患者基础疾病多，治疗时大多联合用药，不同药物之间可能发生相互作用或配伍不当，导致发生不良反应的几率大大增加［14］。

4.3 中药注射剂不良反应／事件与临床不合理用药的关系

4.3.1 溶剂种类不适宜溶剂种类不适宜有765 例，其原因主要是用其他溶剂代替说明书推荐使用的。例如，舒血宁注射液说明书只推荐使用5% 葡萄糖注射液作为溶剂进行稀释，但在临床使用中有些医生可能是出于某些患者伴有糖尿病的考虑而不宜使用，也有认为以0.9%氯化钠注射液为溶剂的影响不大，故没有特别注意。但0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液之间还是存在较大区别的，前者是电解质溶液，而后者是非电解质溶液；在酸碱度方面，前者偏中性，pH 4.5～7.0，而后者偏酸性，pH 3.2～5.5［15］。

另外，药物在不同溶剂中的溶解度会发生改变，有可能使不溶性物质增加，甚至引起注射剂中本来处于溶解状态的物质重新析出，从而引起机体过敏等不良反应［15-16］。例如，参麦注射液、生脉注射液pH 为4.0～6.5，需要以5%或10%葡萄糖注射液作为静脉滴注的稀释溶剂，而不能选择0.9%氯化钠注射液，否则会因盐析作用而引发不溶性微粒物质大量产生［16-17］。

4.3.2 中药注射剂不良反应／事件与用法不适宜的关系静脉滴注、静脉注射或肌肉注射是中药注射剂主要给药方式，有些品种可根据临床需要选择以上任意1 种方式，如丹参注射液；有些品种只能肌肉注射和静脉滴注，如舒血宁注射液；有些品种只能肌肉注射，如柴胡注射液。本研究发现，中药注射剂用法不适宜的原因主要是将其给药途径更改为局部给药、皮下注射、雾化吸入等说明书未推荐的，可能引起不良事件，如喜炎平注射液以皮下注射方式给药后出现皮肤过敏、红肿、瘙痒。前期也有报道，有些严重的不良事件是由于超药品说明书的给药途径引起的［18］。

4.3.3 中药注射剂不良反应／事件与用量不适宜的关系无论是药品用量过多或溶剂用量过少，都会使中药注射剂药物浓度升高，可能导致本来溶解的物质重新析出，使得不溶解微粒增加［19］，从而出现不良反应。因此，临床上不仅不能超剂量应用中药注射剂，对其溶剂用量也需严格把握。

5 存在问题与应对措施

5.1 存在问题在研究过程中发现，很多不良反应／事件报告表内容记录不详或不全，特别是溶剂种类、溶剂用量、中医辨证、联合用药等方面的信息，导致大部分报告表质量较低，参考意义不大。同时，报告表中未设计填写滴速、间隔液的项目，故无法对其进行统计分析，导致对中药注射剂不良反应发生原因的分析不够全面，从而影响准确分析及结果判定，可能达不到避免不良事件后续发生、提高用药安全的目的。

5.2 应对措施临床上很多医护人员不能正确规范地填写报告表信息，或者有些重要信息在报告表中不能体现（如中医辨证等），都会导致报告表质量较低，参考意义不大。因此，建议各大医院定期组织临床医务人员规范填写不良反应／事件报告表的培训，同时国家相关部门也能对报告表进行改善，重要信息在报告表中均要有单独填写处，如溶剂项可分为浓度、种类、用量3 个小项分别填写，以避免医护人员在填写时仅写种类的情况。