清开灵注射液不良反应影响因素的分析

吉萌萌，吴嘉瑞，武红莉，杨 伟，向兴华，王 忠，荆志伟∗

（1.中国中医科学院，北京 100700；2.北京中医药大学中药学院，北京 100029；3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；4.湖南科技大学，湖南湘潭 411201）

清开灵注射液是根据古方安宫牛黄丸组方原则改制而成的一种中药制剂，收载于2005、2010、2015 年版《中国药典》，由胆酸、珍珠母（粉）等组成，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效，临床应用于急性小儿上呼吸道感染、小儿高热惊厥、肺炎、肝炎、脑血管疾病等［1］。关于该制剂的安全性问题，既往研究人员进行了基于系统评价的安全性文献分析、医院信息管理系统（HIS）分析等［2-3］，发现了不良反应信号，但来源于多个文献的数据质量参差不齐，无法获得较为准确的不良反应数据；被动监测数据分析无法计算不良反应发生率，也无法获知其影响因素，并存在低报、漏报的缺点。

医院集中监测研究可获取清开灵注射液使用患者用药、不良反应发生的全部信息，能计算不良反应发生率，并得出其发生特征及影响因素。因此，本研究基于多中心、前瞻性的医院集中监测设计方法，采用Logistic 回归分析清开灵注射液不良反应发生的影响因素，为该制剂安全合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究采用多中心、前瞻性的医院集中监测设计方法，在全国共设有48 家监测机构，包括深圳仁爱医院、三门峡市中心医院、新郑市中医院、大连大学附属中山医院、灵宝市第一人民医院、石家庄市中医院、新乡市中医院、石家庄市中心医院、河南省中医学院第三附属医院等，对2013 年1 月至2016 年3 月在监测机构所有使用河北神威药业有限公司生产的清开灵注射液的患者进行监测。

1.2 监测形式及内容 按照中成药医院集中监测规范［4］制定统一的监测方案、监查规范，并成立研究组、督查组，深入临床观察、随访患者用药反应，由临床医师／护师／药师填写集中监测表。主要收集3 个信息，分别为清开灵注射液集中监测观察表（A 表）、清开灵注射液不良事件观察表（B 表）、清开灵注射液集中监测合并用药表（CM表），包括：①一般信息，即性别、年龄、民族，所在医院和科室，既往病史、过敏史；②诊断信息，即西医、中医辨证信息；③用药信息，即清开灵注射液（河北神威药业有限公司）使用方式、用药天数、药物剂量、溶剂种类和用量、注射持续时间、滴速、间隔用药时间；④联合用药信息，即合并用药类别、名称、剂量、厂家、批号；⑤不良反应／事件信息，即名称、发生时间、症状、体征、临床检验、结果、转归、预后、关联性评价结果等。

1.3 质量控制 主要从监测中心、监测人员、监测进度、原始文件、电子数据、档案管理、质量管理7 个方面实施，其中原始文件、电子数据是重要内容，前者主要是防止漏报病例及检查监测表填写质量。本研究通过调取医院信息系统数据中研究时间范围内使用清开灵注射液的病例数，并与实际登记例数比对，检查是否有漏报情况。同时，与原始病历对照溯源进行检查，要求具备规范性、及时性、准确性、真实性。电子数据要求与纸质监测表内容一致。

1.4 数据管理 本研究通过监测表进行数据采集。首先进行现场核查，主要是核对源数据与监测表或电子数据的一致性，再对所有数据进行整体核查与清理，包括清除重复数据、修改错误数据及疾病名称和药物名称不标准的数据。采用独立双人双份数据录入、差异校验功能的方式，将监测表数据录到“清开灵注射液安全性监测数据管理系统”中。

1.5 伦理审查与国际注册 本监测已通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会的伦理审查，国际临床注册号NCT01764204。

1.6 数据处理

1.6.1 数据标准化及编码 参照国际通用的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）［5］，对西医诊断名称进行规范命名的标准化处理；参照《中医内科学》，对中医辨证、证型进行标准化处理；参照《WHO 药品不良反应术语》，对病例中的不良反应名称进行标准化处理。再对年龄、用药时间、用药剂量等计量数据，以及性别、给药途径等分类变量给予数据编码；对药物名称、用药原因、既往病史等变量进行记录，汇总分析后进行编码；对不合理用药因素进行双重编码，每个指标评分均分为5 个等级，赋值0～4。分级原则结合文献和专家意见确定。

1.6.2 统计分析 通过R3.5.0 软件进行处理，计数资料采用描述方法分析频数及百分比，计量资料采用分段描述频数和百分比。基于统计描述结果，根据显著性水平P≤0.2 及临床信息，筛选出可疑影响因素，构建Logistic 回归模型。

1.7 巢式病例对照设计 基于多中心、前瞻性医院集中监测数据，采用巢式病例-对照研究，按照发生、未发生药品不良反应人群1∶3 比例匹配，条件为同性别、年龄相差不超过3 岁、同一适应症、同一中心号（若中心无法匹配择用省份匹配），以形成平衡的巢式病例对照数据集。

2 结果

2.1 发生、未发生不良反应患者的描述性分析 本监测由48 家国内医疗机构参加，共纳入30 842 例使用清开灵注射液的病例，其中92 例发生不良反应，发生率为0.3%，属于偶见不良反应。按照巢式病例-对照研究设计，对上述92 例和276 例未发生不良反应的影响因素进行描述性分析。

2.1.1 既往史 92 例不良反应中25 例有既往病史，见表1，其系统分布见表2。由此可知，可疑影响因素为肺癌、高脂血症、前列腺增生、胃炎，可疑系统分布为肿瘤、肾脏及泌尿系统疾病、生殖系统及乳腺疾病、胃肠系统疾病。

表1 既往病史情况

续表1

表2 既往病史系统分布情况

2.1.2 既往不良反应史 92 例不良反应中7 例有既往不良反应史，其中2 例为肝损害，5 例为皮疹，有无既往不良反应史差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 既往不良反应史情况

2.1.3 临床诊断 92 例不良反应中西医诊断（疾病及疾病系统）分别见表4～5，中医辨证见表6。由此可知，可疑西医诊断（疾病）为脑供血不足、肺炎、尿路感染、肾衰、胃炎、脑卒中，可疑西医诊断（疾病系统）为呼吸系统胸及纵膈疾病、肾脏及泌尿系统疾病、血管与淋巴管类疾病，可疑中医辨证为肝湿郁热、邪热闭肺、邪热阻络、中风病。

表4 西医诊断（疾病）情况

续表4

表5 西医诊断（疾病系统）情况

2.1.4 给药剂量 92 例不良反应、276 例无不良反应中给药剂量在0～50 mL 范围内，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表6 中医辨证情况

表7 给药剂量情况

2.1.5 溶剂种类 92 例不良反应、276 例无不良反应中溶剂种类包括0.9% 生理盐水、10% 葡萄糖、5% 葡萄糖、葡萄糖氯化钠注射液，剂量在100～500 mL 之间。其中，溶剂种类差异无统计学意义（P＝0.772），溶剂剂量差异有统计学意义（P＝0.063）。

2.1.6 间隔用药 92 例不良反应、276 例无不良反应中54例有间隔用药，其中发生不良反应的仅1 例，差异有统计学意义（P＝0.015）。

2.1.7 合并用药 92 例不良反应中合并用药情况见表8。在系统类别方面，可疑影响因素为OTC 感冒用药（P＝0.009）、OTC 呼吸系统药物（P＝0.2）、代谢及内分泌系统药物（P＝0.184）、解热镇痛抗炎药（P＝0.134）、内科用药（P＝0.061）、中成药（P＝0.112）；在药理作用方面，可疑影响因素为感冒类药（P＝0.072）、过敏介质阻释药（P＝0.015）、解热镇痛药（P＝0.053）、抗高血压药（P＝0.072）、利尿药（P＝0.2）、葡萄糖及其他（P＝0.062）、其他解热镇痛抗炎药（P＝0.052）、其他免疫抑制剂（P＝0.062）、脱水药（P＝0.111）、维生素补充药（P＝0.004）、血管活性药（P＝0.072）、中药（P＝0.063）。

2.2 不良反应影响因素分析

2.2.1 单因素Logistic 回归分析 基于表1～8，筛选出不良反应影响因素可能为肺癌、高脂血症、前列腺增生、胃炎、肿瘤、肾脏及泌尿系统疾病、生殖系统及乳腺疾病、胃肠系统疾病、既往过敏史、既往不良反应史、皮疹、脑供血不足、肺炎、尿路感染、肾衰、胃炎、脑卒中、呼吸系统胸及纵隔疾病、肾脏及泌尿系统疾病、血管与淋巴管类疾病、肝湿郁热证、邪热闭肺、邪热阻络证、中风病、溶剂剂量、间隔用药时间、奥拉西坦、吡格列酮、碘帕醇、二氧丙嗪、二乙酰氨乙酸乙二胺、复方氢氧化铝、核黄素磷酸钠、降糖灵、联苯双酯滴丸、南星止痛膏、舒肝解郁、双歧杆菌三联活菌、甜梦胶囊、痛舒片、维生素、小儿清热止咳口服液、辛伐他汀、盐酸哌甲酯、知柏地黄丸、止血明目颗粒、肿痛安、注射用阿莫西林克拉维酸钾、OTC感冒用药、OTC 呼吸系统药物、代谢及内分泌系统药物、解热镇痛抗炎药、内科用药、中成药、感冒类药、过敏介质阻释药、解热镇痛药、抗高血压药、利尿药、葡萄糖、其他解热镇痛抗炎药、其他免疫抑制剂、脱水药、维生素补充药、血管活性药、中药。再将其进行单因素Logistic 回归分析，结果见表9。

表8 合并用药情况

2.2.2 多因素Logistic 回归分析 将表9 结果纳入多因素Logisitic 回归模型，采用逐步回归法和AIC 评分标准，结果见表10。由此可知，发生不良反应的危险影响因素为既往病史肿瘤、既往不良反应史皮疹、西医诊断胃炎、中医辨证中风病，保护因素为合并用药为中药。

3 讨论

清开灵注射剂临床应用广泛，但大多局限于单中心、小样本［6-7］，研究质量有待评估，而且不良反应报道也多为个案报道［8-10］。课题组在2012 年12 月至2014 年10 月5 800例使用清开灵注射液（河北神威药业有限公司）患者的医院集中监测的基础上［11］，对30 842 例患者进行大规模监测，以期分析影响不良反应发生的因素，结果显示92 例发生不良反应，发生率为0.3%，属于偶见不良反应，而且症状均较轻微，以各种类型过敏反应为主，与说明书［12］基本相似，再通过Logistic 回归分析筛选出与其关系密切的危险影响因素为既往罹患肿瘤、曾有皮疹不良史、现患有胃炎、中风病［13］，保护因素为合并用药为中药，但其范围太过笼统，无法具体是哪几味药材，也无法明确它们与清开灵注射液之间的关系，需要今后作进一步分析。易艳等［14］通过动物实验认为，用药剂量与清开灵注射液产生类过敏反应明显相关；本研究发现，监测病例在溶剂、给药剂量、间隔用药时间方面大多符合说明书要求，但也存在少数患者给药剂量超出规定范围。

表9 不良反应的单因素Logistic 分析

表10 不良反应的多因素Logistic 回归分析

综上所述，在临床使用清开灵注射液时，建议医生仔细询问患者既往病史、不良反应史，对于原先罹患肿瘤、皮疹不良史，以及现在患有胃炎、中风病的患者，应慎用该制剂，同时密切关注用药后情况，若条件允许，建议在使用前进行小剂量皮试，待安全后再用药，并且使用剂量应严格控制在说明书范围内，以期确保临床安全性。除此之外，医护人员应有处理清开灵注射液发生不良反应的能力［15］，抓住救治良机，尽量减少其发生。