利拉鲁肽在口服抗精神病药所致糖脂代谢紊乱老年患者中的应用Δ

王 佳，索 琳，赖 杰，李长新#

(1.应急总医院干部医疗科，北京 100028； 2.应急总医院药学部，北京100028)

对于口服抗精神病药的患者，糖脂代谢异常是其常见问题，如体重、腰围增加，胰岛素抵抗、空腹血糖受损及血脂异常等，从而增加了调节血脂药、抗糖尿病药的应用以及心脑血管事件的发生[1]。但抗精神病药所致代谢异常很少受到关注，在使用抗精神病药治疗人群中早期识别高危代谢异常的患者亦比较困难。氯氮平和奥氮平是最常用的第2代抗精神病药，其导致体重增加的发生率最高，致肥胖、代谢紊乱和2型糖尿病的风险最高[2-3]；其机制尚未完全阐明，可能与增加食欲、降低饱腹感信号以及镇静作用有关[2-4]。已有研究结果证实，药物辅助治疗、行为干预或调整抗精神病药，在对抗抗精神病药诱导的代谢异常方面的作用是有限的[5-6]。利拉鲁肽是胰高糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，主要通过促进胰岛素的分泌，增加脂肪细胞、肝脏及肌肉对葡萄糖的吸收，减少胰高血糖素的分泌和肝糖输出，从而降低餐后血糖和空腹血糖水平，并能够抑制患者食欲、增加饱腹感，达到控制体重的功效[7]。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在美国先后被批准用于2型糖尿病[8]、肥胖[9-10]的治疗。2018年Babic等[11]在动物实验中发现，联合利拉鲁肽治疗可预防奥氮平导致肥胖及血糖升高的不良反应。本研究旨在探讨综合医院老年精神障碍患者口服抗精神病药(奥氮平或氯氮平)所致糖脂代谢紊乱的改善措施和策略，从而减少心脑血管疾病的危险因素，提高老年精神障碍患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象均来自2018年12月至2019年12月应急总医院门诊或住院病房的老年精神障碍患者。纳入标准：(1)老年病科及神经内科门诊或住院病房收治的口服抗精神病药的>65岁老年患者；(2)抗精神病药(口服奥氮平或氯氮平)连续治疗>1年；(3)体重指数(BMI)>25 kg/m2。排除标准：(1)严重躯体疾病患者；(2)2型糖尿病患者；(3)药物及酒精依赖者。共纳入100例患者并随机分为研究组、对照组，每组50例。研究过程中，研究组2例患者因无法耐受利拉鲁肽的消化道症状而退出本研究。两组患者性别、年龄、BMI、腰围、血压、血脂指标[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)]及胰岛β细胞功能[胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]等基线资料相当，具有可比性，见表1。

1.2 方法

研究组患者皮下注射利拉鲁肽注射液[规格：3 ml∶18 mg(预填充注射笔)]，起始剂量为1次0.6 mg，1日1次，逐渐调整剂量，最大量为1次1.8 mg，1日1次，如果无法耐受1.8 mg，则给予1次1.2 mg，1日1次。对照组患者改变生活方式，采用每周≥150 min的中等强度的体力锻炼，并由固定营养师统一指导合理饮食，控制热量摄入等。两组患者使用抗精神病药的种类和剂量在研究期间维持不变；均观察16周。

表1 两组患者基线特征比较

1.3 观察指标

两组患者入组前、入组后16周测定身高、体重、BMI、腰围、血压、HbA1c和血脂指标[TG、TC、LDL-C及HDL-C]水平；两组患者均在基线和观察16周后分别完善口服葡萄糖试验，检测FPG、2 hPG水平，并评估胰岛β细胞功能(HOMA-β、HOMA-IR)，HOMA-β=空腹胰岛素×20/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×空腹胰岛素/22.5。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后糖代谢指标水平比较

研究组患者治疗后的HbA1c、FPG、2 hPG及HOMA-IR等指标水平均较治疗前明显降低，HOMA-β较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2；研究组患者治疗后的HbA1c、FPG、2 hPG及HOMA-IR等指标降低幅度明显优于对照组，HOMA-β升高幅度明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.2 两组患者治疗前后体重、腰围、血压及脂代谢指标水平比较

研究组患者治疗后的体重、腰围、收缩压、TC及LDL-C水平较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组患者治疗后的LDL-C水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标较前变化不大，见表4。研究组患者治疗后的体重、腰围、收缩压、TC及LDL-C等指标降低幅度明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后TG降低幅度、HDL-C升高幅度的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表2 两组患者治疗前后糖代谢指标水平比较

表3 两组患者治疗前后糖代谢指标水平(差值)比较

表4 两组患者治疗前后体重、腰围、血压及脂代谢指标水平比较

表5 两组患者治疗后体重、腰围、血压及脂代谢指标水平(差值)比较

3 讨论

长期以来，抗精神病药引起的体重增加和代谢紊乱困扰着临床医师，多种干预措施的效果欠佳。联合应用二甲双胍较安慰剂有效[5，12]，但在使用2～4个月内患者体重仅减轻3 kg，且老年患者肾功能较差，二甲双胍应用受限；调整抗精神病药种类[13]、行为干预[6]对抗精神病药引起的体重增加的影响较小，而且改善脂质代谢方面的效果也甚微。本研究结果发现，对于口服奥氮平或氯氮平的肥胖或超重老年精神障碍患者，联合应用利拉鲁肽可有效控制体重，改善糖耐量，控制血糖水平，降低LDL-C水平，与Babic等[11]的动物实验及Larsen等[14]的研究结果一致。

口服抗精神病药的老年患者因腰围增加、内脏脂肪积累可导致胰岛素抵抗、糖尿病发展，并与随之而来的心血管疾病密切相关[15]。本研究中，利拉鲁肽可降低口服抗精神病药老年患者的体重、腰围，改善糖耐量、控制血糖水平，主要得益于利拉鲁肽能够抑制胃肠能动性和分泌功能，增加饱腹感，减少进食量和肝糖原输出，减少热量摄入，从而控制体重[16]；利拉鲁肽还可促进胰腺β细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素，从而降低血糖，改善糖耐量异常。肥胖是导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损伤的重要原因。本研究结果显示，研究组患者的HOMA-β、HOMA-IR在治疗后发生明显变化，结合体重及腰围的显著降低，提示利拉鲁肽可改善口服抗精神病药老年患者的胰岛β细胞功能以及胰岛素抵抗状态，胰岛β功能及胰岛素抵抗状态的改善有助于延缓2型糖尿病的发生和发展[17]。

本研究结果显示，研究组患者治疗后的TC和LDL-C水平较对照组有所降低，与Larsen等[14]的研究结果一致，该研究随机纳入口服奥氮平或氯氮平的精神分裂患者，应用利拉鲁肽治疗16周后，LDL-C降低15.4 mg/dl。另一项动物实验纳入了48只糖尿病小鼠，结果显示，利拉鲁肽应用8周降低TC、TG和LDL-C的作用类似于阿托伐他汀，上述作用可能与利拉鲁肽改善肥胖患者体内的炎症指标如脂联素、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α，调节脂质代谢紊乱相关[18]。本研究中，利拉鲁肽在减轻口服抗精神病药老年患者体重和腰围的同时，对收缩压也有轻度降低作用，此结果与LEADER试验中利拉鲁肽可使2型糖尿病患者体重减轻、收缩压降低的结果一致[19]。

综上所述，利拉鲁肽可有效对抗老年精神障碍患者口服抗精神病药所致糖脂代谢紊乱，改善胰岛β功能、胰岛素抵抗，显著降低体重和血糖水平，延缓2型糖尿病的发生、发展，无严重不良反应，保障了老年精神障碍患者的生活质量，有利于精神障碍疾病病情的稳定。