治疗前18F-FDG PET/CT 显像对结外NK/T 细胞淋巴瘤的预后判断价值

冯国伟，张晓娟，郭 睿，关 哲，王 越

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院a.核医学科，b.分子影像精准诊疗省部共建协同创新中心瑞金中心，上海 200025；2.山西省肿瘤医院a.放射科，b.骨与软组织肿瘤科，山西 太原 030013）

结外自然杀伤细胞/T 细胞淋巴瘤[extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma,ENKTL]罕见且侵袭性高，预后差，在亚洲和南美人群发病高[1-4]。及早判断预后信息对于治疗方案选择至关重要。尽管国际预后指数的预后价值已在多种类型淋巴瘤中得到验证，但其预测ENKTL 患者预后的价值仍存争议[5]。即使国际预后指数低，ENKTL 患者的预后也可能很差[6]。Lee 等[1]的一项多中心回顾性研究发现，影响ENKTL 患者预后的因素包括B 症状、分期、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平和区域淋巴结受累，这些因素构成了韩国预后指数。但韩国预后指数是基于既往的CHOP 方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)制订的，而CHOP 方案对ENKTL 患者的治疗效果并不理想。近10 年来，非CHOP 类方案已经成为治疗ENKTL患者的主流方案，并已被证实有效。基于L-天冬酰胺酶方案的NK/T 细胞淋巴瘤预后指数已被用于判断ENKTL 患者的预后[7]。但上述所有预后模型都没有涉及18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucos，18FFDG) 正电子发射计算机体层显像 (positron emission tomography and computed tomography，PET/CT)检查。

目前，18F-FDG PET/CT 检查已被用于多种类型淋巴瘤的分期、治疗反应监测和预后判断，并纳入了淋巴瘤临床应用指南[8-9]。研究[10-11]表明，几乎所有的ENKTL 都 摄 取18F-FDG，故PET/CT 检 查 在ENKTL 分期中的价值已十分明确[12-13]。鉴于ENKTL的发病率相对低，包括笔者的研究在内，皆为有限数据[10,14-18]，不足以证实PET/CT 检查在其预后判断中的价值[10,17]。另一方面，由于ENKTL 的罕见性，最佳治疗策略目前尚未确定，多数研究对于该病的治疗方案并不统一，对预后判断造成了干扰[19]。MESA方案(甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和培门冬酶)源自但不同于常用的SMILE 方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷)，旨在保证疗效的同时最大程度减小药物毒性[20-21]。因此，本研究旨在基于MESA 方案评估18F-FDG PET/CT 检查对ENKTL 的预后判断价值。

资料与方法

一、资料

回顾性收集上海交通大学医学院附属瑞金医院2011 年6 月至2018 年9 月期间收治的67 例新诊断为ENKTL 的患者。所有患者均根据世界卫生组织的病理分类[22]诊断为ENKTL，并在治疗前接受了全身18F-FDG PET/CT 检查。剔除其中1 例失访的患者，以及6 例已经手术切除病灶的患者，最终共纳入60 例患者，包括42 例男性和18 例女性，患者的平均年龄为(46.8±15.3)岁。所有患者随访至少2 年。

二、方法

1.18F-FDG PET/CT 检查：18F-FDG PET/CT 检查所用设备为Discovery VCT(GE Healthcare，美国)，18F-FDG 的放射化学纯度大于95%。患者在检查前至少禁食6 h，血糖维持在11.1 mmol/L 以下。按每公斤体重5～6 MBq18F-FDG 的剂量，予患者经静脉注射，约1 h 后行全体部PET 成像，范围从颅顶部到大腿中上段；并同机行CT 平扫(120～180 mAs，140 kV，机架转速为0.8 s，轴向层厚3.75 mm)。

2.图像处理及分析：图像后处理在AW4.3 工作站(GE Healthcare)上完成。所有PET/CT 数据均由一名具有11 年工作经验的核医学医师和一名具有13 年工作经验的放射科医师共同分析，任何意见分歧均以协商一致的方式解决。18F-FDG 摄取高于正常本底或正常肝组织的摄取，且排除生理性摄取后，则判定为阳性。具体操作时采用常规的阈值界定方法[标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)>最大SUV(SUVmax)的40%]确定淋巴瘤病灶边界，得到肿瘤的SUVmax、平均SUV(SUVmean)、代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV)和总病灶糖酵解量 (total lesion glycolysis，TLG)；其中TLG 是MTV 与SUVmean 的乘积；肿瘤分期则由Ann Arbor 法及PET/CT 显像提供的病灶范围确定[23]。记录患者的其他参数，包括鼻部淋巴瘤浸润范围、鼻外淋巴瘤浸润、淋巴结受累和骨髓受累与否。鼻部周围划分为鼻、鼻咽、口咽部/喉、鼻窦、骨、表皮/软组织和眼眶7 个区域，以此确定鼻部淋巴瘤浸润区域范围，并最后归为单区域浸润和多区域浸润2 组。同时记录和分析部分临床参数，包括B症状、东部肿瘤合作小组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 评分、Ki-67 增殖指数和血清LDH 水平。

3.统计学处理：研究的主要终点包括2 年总生存(overall survival,OS)期和2 年无进展生存(progression-free survival,PFS)期。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线来确定从PET/CT 图像和临床参数中提取的预后相关参数的最佳临界值，以此界值获得的预后判断灵敏度和特异度之和最高。对每个变量使用Kaplan-Meier 法进行单因素生存分析，采用对数秩检验评估OS 期、PFS 期与各种因素(SUVmax、SUVmean、MTV、TLG、Ann Arbor 分期、鼻部淋巴瘤浸润范围、鼻外淋巴瘤浸润、淋巴结受累、骨髓受累、B 症状、ECOG 评分、Ki-67 和LDH 等)间的相关性。进一步采用Cox 比例风险模型进行多因素分析，筛选与OS 期及PFS期有关的独立预后因素。P<0.05 时认为差异有统计学意义。采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。

结果

一、患者临床特征

患者临床特征见表1。ENKTL 病灶对18F-FDG呈高摄取，平均SUVmax 为13.3±6.1。60 例患者中20 例有淋巴结受累，其中颈部淋巴结受累8 例，远处淋巴结受累12 例；17 例患者表现为远处组织器官受累，包括肺、乳腺、肝、结肠、皮肤、骨髓等。骨髓活检仅发现1 例阳性，而PET/CT 检查发现4 例(包括骨髓活检阳性的患者)。所有患者随访至少24 个月，平均随访时间为(31.9±17.7)个月(1～67 个月)。末次随访时，有17 例患者死于ENKTL 相关疾病，7 例病灶持续存在或复发，36 例患者无进展存活。患者的2 年OS 率和PFS 率分别为82.0%[标准误差(standard error，SE)=5.0%]和78.0%(SE=5.0%)。

表1 初诊ENKTL 患者的临床特征[例(n)]

二、生存分析

1.单因素分析：根据ROC 曲线分析确定MTV和TLG 判断初诊ENKTL 患者预后的最佳临界值。由于ROC 法未能确定部分参数如SUVmax、SUVmean、LDH 和Ki-67 等的界值，本研究采用中位数作为上述指标的界值(见表2)。根据Ann Arbor 分期，将患者分为早期(Ⅰ、Ⅱ)组和晚期(Ⅲ、Ⅳ)组；根据ECOG 评分将患者分为低危(0～1 分)组和中高危(2～5 分)组。

表2 定量参数界值

单因素生存分析显示，基于18F-FDG PET/CT的相关参数中，MTV(P<0.001)、TLG(P<0.001)、Ann Arbor 分期(P<0.001)、鼻外淋巴瘤浸润(P=0.006)、淋巴结受累(P=0.031)和骨髓受累(P<0.001)可预测初诊ENKTL 患者2 年的OS 期，而SUVmax (P=0.653)、SUVmean(P=0.446)和鼻部淋巴瘤浸润范围(P=0.308)对患者的2 年OS 期无预测价值(见图1)；MTV(P=0.001)、TLG(P=0.009)、Ann Arbor 分 期(P<0.001)、鼻外淋巴瘤浸润(P<0.001)和骨髓浸润(P<0.001) 可预测患者2 年的PFS 期，而SUVmax(P=0.274)、SUVmean(P=0.213)、鼻部淋巴瘤浸润范围(P=0.621)和淋巴结受累(P=0.069)对其2 年PFS期无预测价值(见图2)。

图1 基于18F-FDG PET/CT 检查的半定量分析结果与OS 期、PFS 期间的关系

图2 基于18F-FDG PET/CT 检查的定性分析结果与OS 期、PFS 期间的关系

此外，基于临床参数进行的单因素生存分析显示，B 症状(P=0.021)可预测2 年OS，ECOG 评分(P=0.004) 可预测患者的2 年PFS 期，LDH 水平和Ki-67 对其2 年PFS 期无预测价值。而所有上述临床参数对患者的2 年OS 期均无预测价值(见图3)。

图3 ENKTL 相关临床参数分析结果与OS 期、PFS 期间的关系

2.多因素分析：多因素分析(见表3、4) 显示，PET/CT 检查提示骨髓受累是初诊ENKTL 患者2 年OS 期和PFS 期的重要独立预测因子(P=0.032和P=0.005)。基于PET/CT 的Ann Arbor 分期则是患者OS 期(P=0.014)的另一个重要独立预测因子，而非PFS 期(P=0.208)的独立预测因子。骨髓受累患者与无骨髓受累患者的2 年OS 率分别为0(SE=0)与87.5%(SE=4.4%)(P<0.001)，骨髓受累患者与无骨髓受累患者的2 年PFS 率分别为0 (SE=0)和83.9%(SE=4.9%)(P<0.001)。ENKTL 晚期患者与早期患者的2 年OS 率分别为50.0%(SE=13.4%)和87.0%(SE=5.0%)(P<0.001)，晚期患者与早期患者的2 年PFS 率分别为50.0%(SE=13.4%) 和91.3%(SE=4.2%)(P<0.001)。

表3 预测OS 期的多因素分析

表4 预测PFS 期的多因素分析

讨 论

因ENKTL 的罕见性，目前国际上尚无标准治疗策略，而18F-FDG PET/CT 检查对ENKTL 患者的预后判断价值亦待定。既往研究[24]已证实，MESA 方案的诸多优势。本研究基于统一的MESA 治疗方案，评估了治疗前18F-FDG PET/CT 检查对ENKTL患者的预后判断价值。本研究结果显示，ENKTL 对18F-FDG 摄取程度很高，60 例患者的病灶摄取平均SUVmax 值为13.3，与既往研究结果一致[25]。

一、PET/CT 定量参数

目前关于预后相关的PET 肿瘤代谢参数选择存在争议。SUVmax 仅代表某一点位置病灶的最高代谢，无法代表淋巴瘤整体的代谢情况。本研究行单因素分析，结果表明，SUVmax 和SUVmean 都不是初诊ENKTL 患者2 年OS 期和PFS 期的预测因子，不能反映ENKTL 的生物学行为，该结果与部分同类研究结果矛盾。有一项包含21 例患者的研究发现，ENKTL 的18F-FDG 高摄取 (SUVmax>5.5)反映了患者预后不良[17]。另有几项研究[26-28]也认为，治疗前显像的SUVmax 具有预后价值。然而，上述研究中涉及的治疗方案各不相同或者未提及治疗方案，可能影响了其预测价值。本研究结果与Khong等[29]报道的结果一致，其对24 例接受单一SMILE方案治疗的患者进行了前瞻性研究，发现治疗前行18F-FDG PET/CT 检查并无预后判断价值，但该研究样本量相对小。而本研究通过更大的样本量和统一的毒性更低的MESA 方案治疗印证了这一结论。MTV 代表肿瘤累及范围，TLG 则代表肿瘤整体糖代谢负荷。MTV 和TLG 可更好地反映肿瘤范围及代谢的总和。这2 个指标最近被认为是弥漫性大B 细胞淋巴瘤的重要预后因素[30]。本研究的单因素分析结果表明，MTV 和TLG 是ENKTL 患者2 年OS 期和PFS 期的预测因素，这也与Chang 等[31]的研究结果一致。

二、PET/CT 定性分析

除PET/CT 相关参数的定量分析，笔者还进行了一些PET/CT 相关的定性分析。由于多数ENKTL病灶集中在鼻腔及其周围，本研究分析了18F-FDG PET/CT 的图像特征，发现鼻外淋巴瘤浸润和淋巴结受累者的预后差。临床参数与预后之间的关系不在本研究范围内。但为进行多因素分析并排除部分临床参数的影响，本研究主要分析了临床参数与ENKTL 患者预后间的关系，然后在单因素分析中选择有统计学意义的参数进行多因素分析。结果显示，除B 症状和ECOG 可分别反映OS 期和PFS 期外，多数临床参数与ENKTL 患者的预后无关。

多因素分析中，葡萄糖代谢的半定量指标，如SUVmax、MTV、TLG 都与预后无关。这可能与以下因素有关。首先，ENKTL 在病理检查中表现出不同程度的血管侵犯和组织坏死，肿瘤细胞散在分布在炎症细胞的背景下。因此，所谓肿瘤的糖代谢活性可能是肿瘤细胞与炎症细胞的糖代谢之和[32]。其次，ENKTL 患者的不良预后可能与其化疗耐药有关，而与肿瘤的侵袭性生长无关[33]，具体机制有待进一步探索。

本研究行多因素分析表明，基于治疗前PET/CT 检查的Ann Arbor 分期和骨髓受累是反映ENKTL 患者OS 期和PFS 期的重要独立预测因子。在Ann Arbor 分期方面，本研究发现Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者的预后优于Ⅲ～Ⅳ期。虽然类似结论在既往研究中已得到证实[34]，但Ann Arbor 分期是基于PET/CT 检查得出的结果，分期更准确，从而可提供更精准的预后。如Moon 等[12]发现，PET/CT 检查比传统分期方法对ENKTL 病变的检测灵敏度更高，PET/CT 检查改变了21.2%患者的原始分期，并影响了其后续治疗方案。在骨髓受累的探测方面，有研究[35]已证实，ENKTL 中基于PET/CT 检查发现的骨髓受累与不良预后间相关。然而，如骨髓病灶范围局限，则常规骨髓活检可能会得到假阴性结果。本研究中仅有1 例患者常规骨髓活检后证实骨髓受累，而PET/CT 检查发现了4 例骨髓受累，其中包括该例骨髓活检证实的患者。Zhou 等[13]的研究也证实了这一结论。

本研究也存在一些局限。首先，随着新疗法的使用，ENKTL 患者的预后在不断改善，2 年的随访期是一个局限，更长时间的随访对于预后判断可能更准确。其次，还需要进一步行大规模前瞻性研究，观察患者治疗中、治疗结束后的PET/CT 检查结果，以评估其对治疗的动态反应。