造血干细胞移植后非感染性肺部并发症的诊治进展

许晓倩，卿 恺，张苏江

（上海交通大学医学院附属瑞金医院 国家转化医学中心血液科，上海 200025）

造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是目前能根治多种恶性血液疾病的唯一方法，同时也是自身免疫病、遗传和代谢性疾病的重要治疗手段[1-2]。根据供受者的关系，HSCT 可分为自体和异体移植两大类。迄今为止，全世界每年有近7 万例患者接受HSCT，且逐年增加[3]。然而，肺部并发症仍是移植后的主要并发症之一，占死亡原因的半数左右，是影响患者预后的重要因素。近年来，病原体检测技术的进步及广谱抗生素的合理使用，已有效减少了移植术后患者发生感染性肺部并发症的病死率，但其发生率仍在上升，其造成的100 d 移植相关死亡率仍高达17%～19%，且大部分病因及发病机制尚未完全阐明。本文将对HSCT 后常见的非感染性肺部并发症进行介绍，包括HSCT 后的特发性肺炎综合征(idiopathic pneumonia syndrome，IPS)、胸廓漏气综合征(thoracic air leak syndrome，TALS)、肺血管相关性疾病和移植后淋巴细胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease，PTLD)，重点介绍其诊断标准、流行病学、危险因素、临床特征和近期治疗进展。

HSCT 后的IPS

1993 年美国国立卫生研究院的一个研讨会上提出了IPS 的广义定义，指HSCT 后患者出现的没有活动性下呼吸道感染或心源性的广泛肺泡损伤[1]。美国胸科协会在2011 年更新了IPS 的诊断标准，详见表1[4-5]。目前，国内尚无IPS 的共识，多沿用该标准。

表1 2011 年美国胸科协会颁布的IPS 诊断标准

IPS 通常发生在移植后早期 (移植后20 d)或移植后4 个月内，术后120 d 内患者的发病率为3%～15%，其相关死亡率可达50%～90%。IPS 发病的危险因素包括高强度清髓预处理、全身照射、移植物抗宿主反应、移植时年龄>40 岁、原发疾病为急性白血病或骨髓增生异常综合征者[6]。

IPS 的病因和发病机制目前尚未完全阐明，但被认为是继发于多种肺损伤造成的细胞损伤，包括HSCT 预处理的毒性作用和免疫细胞介导的损伤。实验显示，肿瘤坏死因子是模型小鼠肺损伤过程中的重要介质。此外，其与宿主的细胞免疫、脂多糖的炎性作用等也相关[7]。

IPS 的临床表现包括干咳、呼吸困难，患者往往有低氧血症，甚至可出现呼吸衰竭。在放射影像学图像上，该病患者的肺部呈弥漫性阴影。当临床怀疑患者为IPS 时，重点需排除其他诊断(如感染、出血、肺泡蛋白沉积、液体负荷过重)。目前IPS 的治疗包括应用大剂量糖皮质激素、预防感染及对症支持治疗(如供氧、辅助通气和液体管理等)。接受自体HSCT 后发生IPS 的患者对糖皮质激素治疗有反应，预后较好；而接受异基因HSCT 后发生IPS的患者对激素治疗反应差。有报道显示，尽管使用了大剂量激素治疗，患者的1 年死亡率仍高达70%。此外，有临床研究报道显示，可应用肿瘤坏死因子抑制剂(依那西普)、去纤维肽、角质细胞生长因子、N-乙酰半胱氨酸和Th17 抑制分子等治疗IPS患者，但其对患者远期预后的影响仍需更多循证医学证据支持[8]。

美国胸科学会按损伤部位对IPS 进行分类，详见表2。以下笔者将对围植入期呼吸窘迫综合征(peri-engraftment respiratory distress syndrome，PERDS)、弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)、隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)、闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)和间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)这几个较常见的分类进行介绍。

表2 HSCT 后IPS 的临床疾病谱（按原发性组织损伤部位分类）

一、PERDS

PERDS 是植入综合征的肺部表现，定义为移植物植入前后(中性粒细胞植入前3 d 和植入后7 d内)发生的低氧性呼吸衰竭和双侧肺浸润，且不能解释为心功能不全或感染[9]。而植入综合征是HSCT 后早期及中性粒细胞恢复期发生的一种临床综合征，患者主要表现为非感染性发热、多形性皮疹、肺实质浸润、毛细血管渗漏综合征等，病情较重者甚至可以出现多器官功能衰竭。

1.机制：PERDS 在接受自体HSCT 的患者中更多见，其危险因素包括女性患者、低强度预处理以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的使用等。目前，关于PREDS 的发病机制尚未明确。但已有文献报道，在移植物植入和释放促炎性细胞因子的过程中，中性粒细胞流入肺部可能起主要作用。故发生PREDS 时，促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-2、IL-6 及血清降钙素原、弹力素和C 反应蛋白被发现升高，表明其为复杂的细胞因子介导的炎症。

2.临床表现及病程：PERDS 的临床及放射学表现和实验室检查结果往往都是非特异性的，早期影像学表现为弥漫性毛玻璃样阴影，常伴有间隔增厚和少量胸腔积液，其他临床症状如非感染性发热、弥漫性皮疹、腹泻、肝功能不全、肾功能不全、短暂性脑病和非心源性肺水肿等[10-11]。PERDS 可能与其他形式的IPS、急性移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)、药物毒性、辐射损伤和感染性疾病等鉴别诊断重叠。但PERDS 往往发生在移植后早期，且常与植入综合征一起出现，伴有植入综合征的临床表现，如非感染性发热及皮疹等。PERDS 病程通常具有自限性，比其他形式的IPS 患者预后更好。患者在移植物植入期间出现发热及肺部浸润相关症状，抗生素治疗无效，各类病原学培养结果均为阴性，并且有炎症标志物(如C 反应蛋白)水平突然上升，需考虑PERDS 诊断，并积极开始适当的治疗。

3.治疗：PERDS 的治疗包括短期应用糖皮质激素，多数情况下，患者的症状在24～48 h 内可迅速改善，其他支持治疗还包括解热、吸氧、利尿剂和插管/机械通气等。但需要机械通气的呼吸衰竭患者，一般预后较差，死亡率超过30%[12]。

二、DAH

1.诊断：DAH 是IPS 的一种独特亚型，其诊断需同时满足以下几点。①胸部影像学检查提示弥漫性的多肺叶浸润；②排除感染；③≥3 个不同支气管亚段的肺泡灌洗液呈血性，或含≥20%充满含铁血黄素的巨噬细胞，或出血的肺泡表面积≥30%[13]。

2.发生率及危险因素：DAH 作为HSCT 后发生率较低(1%左右)，但为危重的肺部并发症之一，多在移植早期发病，中位发病时间为HSCT 后11～21 d，小部分患者在移植100 d 之后发病。患者预后差，移植后100 d 内的死亡率高达80%以上，且病情进展迅速，死亡常发生在诊断DAH 后的14 d内[14]。DAH 的发病机制目前尚不清楚，可能是药物、感染、GVHD 或弥漫性肺泡损伤等多因素导致的结果，与非特异性的肺泡毛细血管内皮细胞损伤、炎症反应和细胞因子释放等有关。尤其围植入期发生的DAH，可能与大量涌入肺部的中性粒细胞对肺泡-毛细血管基底膜的破坏有关。DAH 发病的危险因素包括高龄、黏多糖病患者、移植前1 秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)小于80%、清髓性预处理、异基因移植、二次移植、环磷酰胺或甲氨蝶呤用于预防GVHD、血栓性微血管病等[15-16]。

3.临床表现：DAH 临床表现为呼吸困难、低氧血症，或伴发热、咳白痰，患者常有咯血，病情进展快[17]。DAH 的实验室检查往往为非特异性改变，患者的血红蛋白常偏低或呈下降趋势，红细胞沉降率常升高。高分辨率CT 图像上，早期可见磨玻璃样浑浊和实变伴有空气支气管征，弥漫性肺泡和间质浸润主要分布在中央和基底部；肺出血停止后，可见小叶和小叶间隔增厚，呈铺路石样改变。以上影像学征象通常早于临床诊断3 d 出现。若患者出现咯血、进展性低氧血症，胸片示弥漫性阴影，尤其伴有无法解释的血红蛋白进行性下降时，需怀疑DAH，此时应尽早连续行支气管肺泡灌洗，发现灌洗液血性程度不断加重有助于确诊。

4.治疗：DAH 由于进展非常快，患者往往需要积极进行通气支持，如辅助供氧、机械通气等。近年来，体外膜氧合已被用于DAH 患者的治疗。在予患者支持治疗的同时，也应尽快给予针对病因的治疗，如停用可疑致病药物、抗感染、逆转过度抗凝以及治疗GVHD 等。文献报道显示，当病因为非感染性时，使用全身性糖皮质激素治疗或能改善患者的生存情况。但无论是大剂量(>1 000 mg/d)、中剂量(250～1 000 mg/d)还是小剂量(<250 mg/d)的糖皮质激素，对于患者预后的改善都十分有限，总体疗效欠佳。其他治疗方法还包括促凝治疗(氨基己酸和重组因子Ⅶa)、细胞因子拮抗剂(依那西普、环磷酰胺)治疗、血浆置换等，但其疗效都尚缺乏较大样本的前瞻性研究证实[18]。

三、COP

1.危险因素：COP 原称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，其侵犯肺实质，是一种由非特异性呼吸道症状(发热、呼吸困难和咳嗽)、影像学表现为斑片状实变和肺功能检测示限制性通气缺陷组成的综合征。HSCT 后COP 的发病率较低(1%左右)，该病在接受异体HSCT 的患者中更为常见，且多发生在移植后2～15 个月，中位发病时间为移植后108 d，其死亡率约为19%。COP 发病的危险因素包括，女性供体供给男性受体、HLA 配型不合、急慢性GVHD、全身照射等[19]。COP 的发病机制目前尚不明确，可能与移植后T 细胞介导的炎症反应有关。

2.临床表现及鉴别：COP 患者临床表现多为急性或亚急性发热、干咳和呼吸困难，肺功能检查表现为轻至中度限制性通气障碍及弥散功能障碍。该病需与BOS 相鉴别，两者发病诱因与临床表现都相似，但影像学表现不同。COP 主要累及肺泡，故CT 图像上通常显示肺有实变或斑片影，可伴有毛玻璃样和结节样改变；而BOS 主要累及小气道及毗邻的肺泡，典型的CT 表现有马赛克征、气体闭陷征、外周支气管管壁增厚和扩张等，借此可以鉴别两者。除了依据影像学表现，纤维支气管镜和肺活检对诊断也有重要价值，灌洗液中淋巴细胞增多(>20%)伴CD4/CD8 比例下降[20-21]。病理学改变具有特征性，可见肉芽结节样组织“填塞”肺泡腔，同时混杂肌成纤维细胞和结缔组织，可扩散到细支气管腔。

3.治疗：多数COP 患者应用糖皮质激素治疗有效，但尚无公认的理想治疗剂量及疗程，一般为初始剂量泼尼松0.75～1.00 mg/kg，维持4～8 周，等患者病情稳定后，将激素逐渐减量，在随后的4～6 周，泼尼松逐渐减量至0.50～0.75 mg/kg。患者经3～6 个月的治疗，泼尼松可逐渐减量至停药[22]。

四、BOS(见表3)

表3 造血干细胞移植后BOS 的诊断标准

1.诊断：作为异体HSCT 后慢性GVHD 的肺部表现，BOS 是一种累及小气道的炎性反应。异体HSCT 后BOS 主要通过肺功能及胸部CT 检查来确诊，诊断大多使用2014 年修订的美国国立卫生研究院标准。BOS 的病理学表现为，黏膜下细支气管纤维化，导致管腔狭窄和闭塞。肺活检是确诊该病的金标准，但因其存在创伤性而临床应用受限。

2.危险因素：BOS 的发生率为2%～26%，通常在患者接受移植后的第3 个月至2 年内确诊，5 年生存率为40%～50%[23]。BOS 发病的危险因素包括移植前FEV1/用力肺活量比例低于正常、移植前有感染性共患病病史、急或慢性GVHD、高龄、人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)配型不合的供者、无关供体或女性供体、清髓预处理方案等。BOS 的发病机制目前尚未阐明，可能与供者T 细胞将内皮细胞作为靶目标攻击有关[24]。

3.临床表现：BOS 患者临床常呈慢性起病，症状多为非特异性，主要表现为气流阻塞的相关症状。对于移植3 个月后出现的逐渐进展的呼吸困难、干咳、喘息，尤其合并慢性GVHD 的患者，应怀疑BOS 可能。鉴于BOS 与慢性GVHD 间关系极为密切，建议在移植后100 d、移植后1 年或最初诊断为慢性GVHD 时对患者进行肺功能筛查。在最初诊断为慢性GVHD 后的2 年内，建议每隔3 个月对患者进行一次肺功能筛查，防止漏诊。

4.治疗：HSCT 后BOS 的治疗，多采取抑制免疫反应、抑制气道炎症、改善症状等。过去推荐长期使用糖皮质激素治疗BOS，但现在不再建议延长激素疗程，因为该治疗方法增加了患者发生不良反应的风险。其他免疫抑制剂还包括钙调神经蛋白酶抑制剂、雷帕霉素、吗替麦考酚酯等。此外，常用的辅助及支持治疗还包括氧疗、肺康复、吸入激素和支气管扩张剂等。近期研究显示，选择FAM 方案(氟替卡松、口服阿奇霉素联合孟鲁司特)联合快速糖皮质激素减量治疗可显著改善BOS 患者的呼吸道症状和总体生活质量[25-26]。有研究指出，酪氨酸激酶抑制剂、他米巴罗汀、利妥昔单抗、芦可替尼、抗肿瘤坏死因子、硼替佐米治疗BOS 有效。对于难治性患者，在有条件的情况下可考虑进行肺移植[27]。

五、ILD

1.危险因素：ILD 以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理病变，在接受异体HSCT的患者中其发病率约为2.4%，从患者接受移植到发病的中位时间为11.3 个月。ILD 更像是一个疾病谱，其与BOS、机化性肺炎间往往有交叉。ILD 发病的危险因素主要包括全身照射的剂量及剂量率、化疗药物的毒副反应及GVHD 等。

2.临床表现：ILD 患者临床表现为干咳、呼吸困难，多数患者在高分辨率CT 图像上显示为肺泡实变或毛玻璃样影，肺功能检查多为限制性通气功能障碍。ILD 的组织学诊断多种多样，包括弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、非特异性机化性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎。目前尚无ILD 相关指南可作为治疗方案选择的参考，虽然大多数患者在接受糖皮质激素治疗后症状有所改善，但诊断2 年后患者的总体死亡率为39%[28]。

胸膜实质纤维弹性增生是一种罕见的特发性ILD，患病率约为0.28%。其特征是弹性纤维增生，导致胸膜和胸膜下实质增厚，伴轻微炎症，病灶多位于上叶。目前其病因尚不明确，患者胸膜实质纤维弹性增生可在移植后数年内发展。其与GVHD间无明显相关性。该病患者的肺功能检查结果显示为限制性通气功能障碍，弥散量减低；胸部CT 图像上常表现为上叶纤维化伴胸膜下及胸膜下增厚伴缩窄、体积缩小及牵引性支气管扩张。目前，胸膜实质纤维弹性增生患者除了接受肺移植外没有其他有效的治疗方案[29]。

HSCT 后的TALS

TALS 指的是接受异基因HSCT 后患者发生的纵隔气肿、自发性气胸、皮下气肿和罕见的心包积气。该病是一种晚期并发症，发生于HSCT 后出现BOS、COP 和ILD 的患者。这是一种罕见的并发症，报道显示其发生率为0.83%～2.30%。该病常可导致患者移植后生存率降低。据报道，在一项研究中，TALS 住院患者的死亡率高达33%，其中1 年死亡率为90%。TALS 发病的危险因素包括慢性GVHD、男性、移植时年龄<38 岁和使用他克莫司预防GVHD。

TALS 是由Macklin 效应引起，起病时患者肺泡内压升高，导致其肺泡破裂，空气沿支气管血管鞘剥离，进而使肺间质性肺气肿向纵隔扩散。大部分TALS 患者行X 线胸片摄影检查即可诊断，但当气体量少时容易被漏诊；CT 检查对该病的检出更为灵敏，可以观察到胸膜腔、纵隔、皮下组织及间质性肺气肿(沿支气管血管束呈线性透明分布)中的空气。TALS 的治疗措施包括抽气、胸腔闭式引流、调整免疫抑制剂等。

HSCT 后肺血管相关性疾病

接受异基因HSCT 后，患者出现的涉及多个器官的内皮功能障碍可特异性导致肺血管疾病，如肺动脉高压、肺静脉闭塞性疾病和血栓栓塞性疾病，已越来越受到临床医师的重视。该病的危险因素尚不明确，但其导致的肺血管疾病与GVHD 相关。

一、肺动脉高压

肺动脉高压是一种罕见但潜在的致命并发症，其血流动力学定义为肺动脉平均压>20 mmHg。肺动脉高压常发生在患者接受移植后的前6 个月，更多见于儿科HSCT 人群。其主要通过经胸壁超声心动图、右心室导管直接测压诊断。患者的胸部影像学检查可出现弥漫性磨玻璃样不透光区(特别是呈小叶中心分布时)，中央肺动脉和右心室增大。根据患者的心功能来制定治疗策略，对于心功能1 级的患者仅需要利尿、氧疗等一般治疗措施，对于心功能2 级以上患者还需要采用高级别疗法，目前没有统一的方案，类前列腺素、内皮素受体拮抗剂、5 型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非)均可用于治疗[30]。

二、肺静脉闭塞性疾病

肺静脉闭塞性疾病多出现在患者接受移植后的2～6 个月。细胞毒性药物和放射治疗引起的肺血管内皮损伤被认为是导致该病的原因之一。目前大多学者认为其是肺动脉高压的一个亚型。患者的临床表现无特异性，表现为进行性的劳力性呼吸困难、嗜睡及右心衰竭的症状，同时伴有肺动脉高压、低氧血症，且患者的体检及影像学检查结果与其肺动脉高压的严重程度一致。病理活检是该病唯一的确诊手段。肺静脉闭塞性疾病患者的预后极差，1 年内的死亡率高达70%[31]。

PTLD

PTLD 是实体器官移植或造血干细胞移植后免疫抑制条件下的一系列淋巴样增殖，是由EB 病毒转化的B 淋巴细胞在T 细胞受损宿主中的机会性扩张引起的。接受HSCT 患者的PTLD 发病率为0.2%～11.0%。该病发病的危险因素包括供者去T细胞移植物、抗胸腺细胞球蛋白的使用、不相关或HLA 不匹配的移植物、GVHD、高龄患者接受HSCT和多次移植。由于移植后患者机体的免疫重建通常需要6 个月的时间，所以在移植后的前6 个月(中位2～4 个月)PTLD 的发生率最高，约占所有病例的70%。只有4%的病例在造血干细胞移植后12 个月后才发生。

PTLD 可以发生在几乎任何器官或组织，但最常发生在胸廓内。发热、淋巴结肿大和呼吸系统症状是肺PTLD 患者最常见的症状；在胸腔PTLD 中，淋巴结病变较肺实质受累更为常见，PET/CT 检查显示病变为高代谢，肺泡浸润累及肺实质通常表现为结节或肿块(单个或多个)、肺泡浸润或两者兼有。

临床上对于移植后2 个月左右出现发热、淋巴结肿大伴有EB 病毒血症的患者，应高度警惕PTLD，应及时行PET/CT 检查以明确病变的性质，必要时可行活检确定病理类型。目前，对于PTLD患者更注重预防或抢先治疗，需密切监测EB 病毒的载量(每周1～2 次)，若EB 病毒载超过104/mL，且连续2 次结果较前次增加一个对数级以上者，应予抢先治疗。治疗主要予免疫抑制剂减停(帮助患者免疫重建)以及使用利妥昔单抗(清除EB 病毒阳性的B 细胞克隆)。如果不及时治疗，部分患者会出现迅速进展的多器官衰竭和死亡。表4 总结了几种常见并发症的临床特点。

表4 常见非感染性肺部并发症的临床特点

总结和展望

非感染性肺部并发症在HSCT 后患者中越来越重要。这些疾病的诊断标准和定义等仍然有许多未解决的问题，比如上述各临床实体之间存在明显的重叠，部分疾病临床表现较接近，鉴别诊断存在难度，以及它们与感染性并发症并存导致病情更加复杂，治疗棘手，预后不佳。随着接受HSCT 的患者数量越来越多，对移植术后肺部并发症的了解也越来越重要。然而，目前还缺乏管理这些疾病的精心设计的临床研究。开展多中心协作，收集有关疾病的危险因素，制定统一的诊断方法和合理的管理策略非常必要。