体部伽马刀治疗恶性纤维组织细胞瘤术后肺转移患者的疗效分析

韩丽，刘丹，李宏奇

1大连大学附属中山医院体检中心，辽宁 大连 116600 2解放军空军特色医学中心肿瘤放疗科，北京 100142

恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histocytoma，MFH）是最常见的软组织恶性肿瘤，其恶性程度较高，术后极易发生转移，其中肺转移率高达90%，临床对于已经发生肺转移患者的治疗一般以联合化疗为主，但其局部控制率不佳，临床进展迅速，5年总生存率仅为36%～50%。本研究旨在探讨体部伽马刀治疗MFH术后肺转移患者的疗效，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年4月至2017年12月解放军空军特色医学中心收治的MFH术后肺转移患者。纳入标准：①均行手术切除，术后组织病理学确诊为MFH；②智力、意识及精神正常。排除标准：①同期有其他部位转移灶；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＜60分；③不能耐受放疗或依从性差；④同时参与其他试验；⑤合并其他恶性消耗性病变。根据纳入与排除标准，本研究共纳入9例MFH术后肺转移患者，共40个病灶，其中男5例，女4例；年龄32～85岁，中位年龄50岁，平均年龄55.9岁；原发部位：四肢3例，腹股沟2例，腹腔2例，右肩1例，右臀部1例；原发灶治疗方式：单纯手术2例，手术联合放化疗3例，手术联合放疗2例，手术联合化疗2例；原发灶手术次数为1～10次，中位手术次数为3次；术后至发现肺转移时间为10～113个月，中位时间为50个月；肺转移瘤部位：左肺2例，右肺1例，双肺6例；肺转移数目：＜3个4例，3～5个2例，6～10个2例，＞10个1例；转移瘤直径：≤3 cm 37个病灶，＞3 cm 3个病灶。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 定位方法 使用真空负压垫固定患者体位，根据病灶距体表最短距离取仰卧位或俯卧位。于患者平静呼吸时（不采取特殊呼吸限制）行螺旋CT薄层慢扫描，层厚0.3～0.5 cm，扫描范围包括全肺，将CT图像传输至计划系统，进行三维重建。

1.2.2 靶区勾画 由放疗医师在CT肺窗上勾画靶区，大体靶体积（gross target volume，GTV）为可见肿瘤的范围，临床靶体积（clinical target volume，CTV）为GTV外扩0.3～0.5 cm，计划靶体积（planning target volume，PTV）包括靶病灶、肺移动度及摆位系统误差，一般在CTV的基础上外扩5～10 mm，计划时根据肿瘤大小采用不同准直器在靶区内进行填充。

1.2.3 治疗计划 治疗设备采用深圳奥沃公司生产的立体定向伽马射线全身治疗系统，其中37个病灶以50%剂量线为处方剂量线，3个病灶以60%剂量线为处方剂量线，要求处方剂量线覆盖100%PTV并以70%剂量线覆盖100%GTV。以50%剂量线为处方剂量时，若病灶较小且位于肺部周边，单次 4.0～8.0 Gy，治疗 8～10次；若病灶邻近食管、肺门，则降低分次量，单次 3.0～3.5 Gy，治疗 10～16次。以60%剂量线为处方剂量的3个病灶，单次8.0～10.0 Gy，治疗5～7次。

50%剂量线为处方剂量：单次剂量3.0 Gy，10～16次治疗模式4灶；单次剂量3.5 Gy，15次治疗模式1灶；单次剂量4.0 Gy，10次治疗模式8灶；单次剂量5.0 Gy，8～10次治疗模式20灶；单次剂量6.0 Gy，10次治疗模式1灶；单次剂量3.0 Gy，治疗10次后通过靶区验证，病灶缩小后再给予单次剂量5.0 Gy，2次治疗模式1灶；单次剂量4.0 Gy，治疗4次后通过靶区验证，病灶缩小后再给予单次剂量6.0 Gy，7次治疗模式1灶；单次剂量4.0 Gy治疗4次后通过靶区验证，病灶缩小后再给予单次剂量8.0 Gy，4次治疗模式1灶。60%剂量线为处方剂量：单次剂量8.0 Gy，7次治疗模式1灶；单次剂量10.0 Gy，5次治疗模式2灶。

所有患者均按计划完成治疗，其中5例治疗1个疗程，2例治疗2个疗程，1例治疗3个疗程，1例治疗4个疗程。每例患者1～12个病灶，中位数为4个；每例治疗1～4个疗程，中位数为1个；单次治疗病灶数1～8个，中位数为3个；治疗总剂量为30～58 Gy，中位数为50 Gy，其中＜40 Gy病灶4个，≥40 Gy且＜50 Gy病灶14个，≥50 Gy且＜60 Gy病灶22个；GTV为4.34 cc（95%CI：0.18～394.80 cc）。

1.3 观察指标及评价标准

①所有患者随访时间为32～101个月，中位随访时间为81个月，记录患者的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progress-free survival，PFS）、总生存率。总生存期指从原发病灶确诊后开始计算至患者死亡时止，PFS指患者从接受伽马刀治疗开始至新发转移灶止。②伽马刀治疗结束后1年内1、3、6、12个月复查胸部CT，之后每年复查1次胸部CT。分析患者的近期疗效（治疗后3个月的胸部CT复查结果），按欧洲癌症研究和治疗组织以及美国和加拿大国立癌症研究所2000年提出的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）进行评价，完全缓解（CR）：影像检查目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小30%以上；疾病稳定（SD）：基线病灶长径总和缩小但未达PR或增加但未达疾病进展（PD）；PD：基线病灶长径总和增加大于20%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。③根据中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）相关不良反应管理指南对不良反应严重程度进行分级，分为5级，1级：无症状或者症状轻微，无需进行治疗；2级：症状较为明显，需要进行局部治疗或者非侵入性治疗；3级：症状明显，但不会对患者生命安全造成威胁，可造成患者住院时间延长，影响患者日常生活；4级：症状非常明显且危及患者生命安全，需要进行紧急治疗；5级：患者死亡。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 生存情况

随访期间，9例患者中生存4例，死亡5例，生存率为44.44%（4/9）。5例死亡患者中，1例为伽马刀治疗30个月后原发病灶复发再次行手术切除后出现多器官衰竭死亡，2例死于呼吸衰竭，2例因病灶多系统转移死亡。9例患者PFS为7个月（95%CI：3～12个月）；OS为 78个月（95%CI：51～134个月）。1、2、3、4、5年累积生存率分别为 100%、66.7%、55.6%、44.4%、44.4%（图1）。

图1 体部伽马刀治疗MFH术后肺转移患者的生存曲线

2.2 近期疗效

40个病灶中，CR为21个，PR为14个，SD为5个，无PD，总有效率为87.50%（35/40）。其中，病灶＜3 cm的总有效率为91.89%（34/37），病灶≥3 cm的总有效率为33.33%（1/3）。

2.3 不良反应发生情况

9例患者第1个疗程中出现1级不良反应3例，3级不良反应1例；第2个疗程中出现1级不良反应1例；第3个疗程中出现1级不良反应1例。治疗期间，7例患者出现晚期放射损伤，其中1级不良反应4例（胸部CT示病灶轻微纤维化改变，未予特殊治疗），2级不良反应3例（胸部CT示中度纤维化，轻微咳嗽、气短，给予止咳、化痰治疗），均未出现3级以上不良反应。

3 讨论

MFH起源于间胚叶软组织，其主要成分是分化不良的成纤维细胞和组织细胞，多发生于四肢、肩部、臀部、腹膜后等软组织，也有报道发生在泌尿系统、鼻腔、肾脏等罕见部位。MFH恶性程度较高，易出现复发和转移，预后较差，5年总生存率低于10%。由于MFH呈进行性、浸润性生长，即使广泛性切除手术也并不能完全避免发生术后复发及转移，因此术后多采用综合治疗模式。研究发现，手术切除和放疗是提高患者生存率的保护性因素，患者年龄偏高而化疗是可能提高死亡率的危险因素。分子靶向药物近年来应用于间叶组织肿瘤的治疗中，其中伊马替尼、索拉非尼以及舒尼替尼等药物开始在MFH中探索性应用，但尚未有报道。

MFH转移多发生于患者术后2年内，最常见的转移部位为肺脏（90%），其次为淋巴结、肝脏、骨骼等部位，且通常为多发性转移灶。对于已经出现肺部多发性转移的患者，治疗多以化疗为主，主要化疗方案有异环磷酸酰胺（IFO）联合多柔比星（ADM）方案、顺铂（DDP）联合 ADM 方案、CYVADIC方案（以ADM为主的化疗方案，由达卡巴嗪、长春新碱、环磷酰胺及ADM组成），但化疗不良反应较大，疗效具有争议性。

随着放疗技术的发展，立体定向放疗技术在肿瘤综合治疗中的地位进一步提高。体部伽马刀是中国自主创新的，拥有完全自主知识产权的立体定向放疗设备，自应用以来在多种实体瘤的治疗中具有显著优势，尤其是在早期胰腺癌、周围型肺癌的治疗中甚至达到了手术效果。体部伽马刀采用多个钴源旋转聚焦照射，根据靶区大小和形状通过不同大小准直器组合形成靶区内高剂量、靶区边缘剂量锐减的剂量分布，既能最大限度地利用射线杀死肿瘤细胞，又能较好地保护肿瘤周围的正常组织，具有定位准确、治疗精确、靶区剂量集中、周围正常组织受照射剂量低的特点。这样的剂量分布特点利于实施短疗程、高分次剂量的治疗，其可以抑制肿瘤细胞的再增殖，也可以提高机体免疫功能，因此其疗效高于一般的常规放疗。本研究结果中9例MFH肺转移患者应用体部伽马刀技术，采用高分次剂量短疗程模式，明显降低了转移灶周围正常肺组织的受照射剂量，提高了其治疗剂量，缩短了治疗时间，5年总生存率为44.4%，中位OS为78个月，高于有关研究结果。

肺部放疗最常见的急性不良反应为放射性肺炎，体部伽马刀与直线加速器实施的三维适形放疗剂量分布的最大区别是靶区内剂量高度集中，靶区外剂量下降陡峭，类似于质子线的Bragg峰，因此，靶外正常组织受照射剂量较低。本研究结果显示，治疗期间患者均未出现3级以上不良反应，患者出现的不良反应经对症处理后均不影响其生活质量。但由于MFH较为少见，本研究选取的样本量较少，因此需要进一步扩大样本量深入研究MFH的OS相关内容。

综上所述，体部伽马刀治疗MFH术后肺转移患者的疗效较好，不良反应轻微，具有良好的治疗前景。