替莫唑胺化疗联合放疗治疗高级别脑胶质瘤的疗效及其对血清标志物的作用

黄陈铭，宋施委，黄瑞宏，周希汉，肖连福

1三明市第二医院（福建中医药大学第五临床医学院）神经外科，福建 永安 366000 2福建医科大学附属协和医院神经外科，福州 350001

脑胶质瘤是目前临床上常见的颅内神经上皮恶性肿瘤，随着年龄的增长，脑胶质瘤的发病率也逐渐升高。近年来，脑胶质瘤随着中国老龄化的加重发病率明显上升，脑胶质瘤出现的症状多为视力障碍、恶心呕吐及头痛等，星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、混合性胶质瘤及室管膜瘤为脑胶质瘤病理分型，其中最常见的是星形胶质细胞瘤。目前治疗脑胶质瘤最好的方法就是手术切除，但是很多高级别脑胶质瘤恶性程度高、病灶与正常组织界限不清以及肿瘤细胞呈浸润性生长，往往难以完整切除，且切除后复发率较高。放疗是目前常用的术后辅助手段，主要用于杀伤术后残留的肿瘤细胞及预防肿瘤的复发，其可以做到精准定位，且能根据肿瘤形态和部位调整靶区的照射剂量，从而降低周围正常组织的辐射损伤，可以有效地控制肿瘤的增长、扩散以及转移。放疗对高级别脑胶质瘤的预防较差，且对其术后复发只能做到有限的预防。替莫唑胺是一种抗肿瘤药物，属于烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，其特点是起效快、生物利用度高及抗肿瘤活性强等。本文旨在探讨替莫唑胺化疗联合放疗治疗高级别脑胶质瘤的疗效及其对血清标志物的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2021年8月三明市第二医院收治的高级别脑胶质瘤患者。纳入标准：符合中国脑胶质瘤协作组对脑胶质瘤的诊断标准；单发肿瘤；经组织病理学检查确诊为高级别脑胶质瘤，病理分级Ⅲ～Ⅳ级。排除标准：资料不齐全；不能按规定用药，且对本研究药物过敏；合并肺转移；合并心脑血管、肝、肾、造血系统严重疾病。根据纳入与排除标准，本研究共纳入82例高级别脑胶质瘤患者，根据治疗方式的不同分为单一放疗组与联合化疗组，每组41例。单一放疗组采用常规术后放疗，联合化疗组在单一放疗组的基础上给予替莫唑胺化疗。单一放疗组中，男23例，女18例；年龄60～72岁，平均（62.2±12.6）岁；病理类型：腺癌32例，鳞状细胞癌9例。联合化疗组中，男22例，女19例；年龄60～70岁，平均（64.5±12.4）岁；病理类型：腺癌31例，鳞状细胞癌10例。两组患者性别、年龄、病理类型比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

①单一放疗组采用常规术后放疗，使用热塑面罩固定患者的头部，头顶至上颈部层距、层厚各3 mm行MRI进行扫描，并将影像学资料传输至Plato治疗计划系统，将患者重要的靶区及危险器官进行勾画，其中肿瘤靶体积（gross tumor volume，GTV）为术后MRI显示的残留病灶及术后残腔，临床靶体积（clinical target volume，CTV）为GTV外放2～3 cm以及周边水肿带，计划靶体积（planning target volume，PTV）为CTV+一定范围的边缘。分割剂量为CTV每次2.0～2.2 Gy，每周5次，肿瘤吸收量为56 Gy/30 f，共治疗6周。②联合化疗组在单一放疗组基础上给予替莫唑胺化疗，放疗前后均进行替莫唑胺干预，于放疗前1～2 h口服替莫唑胺75 mg（/m·d），服用42天，在放疗结束3～4周时进行替莫唑胺辅助化疗，共治疗6个周期，每个周期为28天，第1个周期使用剂量为150 mg（/m·d）；第2个周期，剂量增加到200 mg（/m·d）。治疗过程中若患者中性粒细胞降低（＜1.5×10/L）、血小板计数下降（＜100×10/L），则将下一个周期替莫唑胺剂量减少50 mg（/m·d），但不得低于100 mg（/m·d），共连续进行3个周期的干预。

1.3 观察指标及评价标准

①治疗前后，取两组患者清晨空腹时的肘静脉血3 ml，应用TC6090L型全自动生化分析仪进行3000 r/min离心10 min后，取上清液待检，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测其血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）水平。②使用BDFACSAria流式细胞仪对血清T淋巴细胞亚群水平进行分析，仪器购自北京中科盟科技有限公司。③比较两组患者治疗前后的卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分和生活质量（quality of life，QOL）评分，其中KPS评分0～100分，分数越高表明健康状态越好；QOL评分包括精神、疲乏、食欲、睡眠、疼痛、同事的理解与配合、日常生活、面部表情、家庭的理解与配合、对治疗的态度、自身对癌症的认识以及治疗的不良反应12个维度，采用4级评分法，满分60分，分数越高说明患者的生活质量越好。④采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）快速筛查患者的认知功能障碍，包括抽象功能（0～2分）、语言功能（0～3分）、延迟回忆（0～5分）、定向功能（0～6分）、命名功能（0～3分）、视空间与执行功能（0～5分）以及注意力（0～6分）。⑤采用文献[12]中的实体瘤疗效评价标准评估患者的近期临床疗效，其中完全缓解（CR）为病灶全部消失，至少维持4周；部分缓解（PR）为肿瘤长径总和减少≥30%，且能够维持4周；疾病稳定（SD）为肿瘤长径总和减少未达PR，或增加未达疾病进展（PD）；PD为肿瘤长径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 血清VEGF、EGF水平的比较

治疗前，两组患者VEGF、EGF水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，联合化疗组患者VEGF、EGF水平均明显低于单一放疗组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表1）

表1 治疗前后两组患者血清VEGF、EGF水平的比较

2.2 T淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者T淋巴细胞亚群水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，联合化疗组患者的CD8明显低于单一放疗组，CD3、CD4、CD4/CD8均明显高于单一放疗组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者T淋巴细胞亚群水平的比较

2.3 KPS、QOL评分的比较

治疗前，两组患者KPS、QOL评分比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，联合化疗组KPS、QOL评分均明显高于单一放疗组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者KPS、QOL评分的比较

2.4 MoCA评分的比较

治疗前，两组患者MoCA评分比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，联合化疗组MoCA评分明显高于单一放疗组，差异有统计学意义（

P

＜0.01）。（表 4）

表4 治疗前后两组患者MoCA评分的比较（±s）

2.5 近期临床疗效的比较

联合化疗组患者总有效率为90.24%（37/41），高于单一放疗组的75.61%（31/41），差异有统计学意义（

P

＜0.05）。（表5）

表5 两组患者的近期临床疗效情况

2.6 不良反应发生情况的比较

联合化疗组患者不良反应总发生率为7.32%（3/41），明显低于单一放疗组的24.39%（10/41），差异有统计学意义（

P

＜0.01）。（表6）

表6 两组患者不良反应的发生情况[n（%）]

3 讨论

脑胶质瘤是一种原发性肿瘤，特征是以神经胶质细胞弥漫性生长，多在3个或3个以上脑叶中出现，常发生于两侧脑半球，其在白质通道和视神经位置较为常见。脑胶质瘤主要表现为肿瘤细胞弥漫性浸润性生长，无明显边界，无限增殖且具有较强的侵袭性。化疗是一种辅助治疗方法，主要应用于脑胶质瘤患者治疗中，可以对患者预后及患者生存期延长起到良好的作用，其中替莫唑胺具有良好的效果。替莫唑胺作为目前新型的口服化疗药物，其具有于脂溶性较高、分子量较小的优势，临床不良反应具有一定的可逆性，对患者造成的不良作用较小，安全性较高，便于服用。

脑胶质瘤患者机体的免疫功能，特别是细胞免疫功能异常与胶质瘤的发生、发展密切相关，其中T淋巴细胞免疫在抗肿瘤免疫反应中起主要作用。抗体肿瘤免疫主要包括两方面，即肿瘤抗原的识别和杀伤。通过CD4辅助T淋巴细胞完成肿瘤抗原的识别，CD8抑制T淋巴细胞起负调节效应。脑胶质瘤等恶性肿瘤能够产生多种T淋巴细胞抑制因子，影响机体的细胞免疫功能。研究表明，在鼻咽癌、肝癌、结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中，存在T淋巴细胞亚群的失调，且T淋巴细胞亚群在胶质瘤患者中存在着较大的异常。本研究结果显示，替莫唑胺化疗联合放疗对高级别脑胶质瘤患者进行干预，患者CD3、CD4、CD4/CD8均较高，且CD8较低，说明替莫唑胺化疗联合放疗可有效改善高级别脑胶质瘤患者的T淋巴血细胞水平。

脑胶质瘤的病变部位在脑，脑胶质瘤病灶侵入脑实质或周围组织引起脑功能异常，常导致认知功能障碍的出现。研究显示，脑胶质瘤患者易并发认知功能障碍，认知功能可早期提示肿瘤的复发。人类脑的认知功能包括记忆、执行能力、计算、空间定向、时间、表达及应用、语言理解、结构能力和判断等。本研究结果显示，治疗后，联合化疗组MoCA评分明显高于单一放疗组，说明替莫唑胺化疗联合放疗可降低对患者认知功能造成的影响。

脑胶质瘤血管新生过程中发现，VEGF介导并参与胶质瘤的发展和后期变化。VEGF介导的血管新生过程是造成脑胶质瘤病情发展的重要环节，若患者体内VEGF水平明显升高，其与受体结合后所介导的病灶内血管生成的能力增强，进而驱动肿瘤细胞浸润性生长。EGF能直接作用于肿瘤细胞并促进其增殖，进而使肿瘤病灶生长。临床上常将VEGF和EGF作为脑胶质瘤的血清学标志物。本研究结果显示，治疗后，联合化疗组患者VEGF、EGF水平均明显低于单一放疗组，说明替莫唑胺化疗联合放疗可以使患者的血清标志物有所改善。

综上所述，替莫唑胺化疗联合放疗治疗高级别脑胶质瘤，可降低对患者认知功能造成的影响，改善患者的T淋巴细胞亚群水平及血清标志物水平。