持续质量改进在降低中药制剂质量不合格率中的应用

林 芝 瞿发林 李 清 倪玉佳 董文燊

联勤保障部队第九〇四医院药剂科，江苏常州 213003

持续质量改进（continuous quality improvement，CQI）是在全面质量管理基础上形成的一种新的管理理念，现已被逐渐运用到医疗机构药事管理体系的各个环节[1-5]。医疗机构中药制剂是以临床应用效果良好中药处方为基础研制而成的固定处方制剂，具有疗效独特、价格低廉、调配方便等特点，不仅满足医院临床、科研和教学的需要，也对深化医药卫生体制改革、提高人民健康水平、促进经济发展起着重要作用[6-7]。

联勤保障部队第九〇四医院（以下简称“我院”）制剂室大力开展院内制剂的研发、生产与使用，逐渐形成具有我院特色、专科特色的制剂品种有21 个，其中中药胶囊制剂品种有6 个。近年来，随着药品监管法律法规的完善，医药工业的快速发展，致使对中药制剂的质量要求不断提高，但是医疗机构制剂室的发展相对滞后，存在制剂质量标准滞后、设施设备陈旧、自动化程度低、操作流程不合理等问题[8-13]。同时，市场中药饮片质量参差不齐，严重影响中药制剂的质量。因此，本研究利用帕累托图分析法对我院2018 年1 月—12 月中药制剂质量不合格进行调查分析，确定制剂质量不合格主要、次要类型，结合鱼骨图找出问题的根本原因，并对制剂质量不合格率产生原因制订切实可行的整改措施，经过为期12 个月的持续整改，取得了显著成效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

统计我院在实施质量改进前（2018 年1 月—12 月）和实施质量改进后（2019 年1 月—12 月）制剂室配制的中药制剂检验记录318 批次。

1.2 方法

运用PDCA（Plan、Do、Chech、Action）的方法思路，利用帕累托图绘制出中药制剂质量不合格项构成比及累计构成比，利用鱼骨图对中药制剂质量不合格的情况进行根本原因分析，找出原因并制订改进措施。

1.3 原因分析

利用帕累托图分析法确定制剂质量不合格主要、次要类型，再采用鱼骨图进行根因分析，探讨中药制剂质量不合格率的原因。见图1～2。

图1 不合格项目帕累托图

图2 中药制剂质量不合格鱼骨图分析

1.3.1 微生物限度检查不合格 ①人员微生物观念薄弱：操作人员未按要求穿戴洁净服，未严格按工艺规程和岗位规程操作等。②净化车间管理不规范：医院制剂具有品种多、周转快、批量小等特点，造就了医疗机构制剂室净化车间管理不规范，如区域划分不合理、清场不彻底、净化系统未定期维护与监测等。③中药饮片未进行前处理：有3 个中药胶囊品种分别含有1 味中药饮片直接经粉碎后入药，为大黄、当归和珍珠，经检测分析大黄和当归2 味中药饮片需经清洗、干燥前处理工艺，但在实际生产中都未进行前处理工艺。④微生物限度检查方法过时：2015 年版《中华人民共和国药典》[14]实施后，其检验方法和判定标准都做了较大修改，若不同类型的胶囊剂不经过微生物限度检查方法验证而都采用常规法进行试验，有可能造成制剂中被污染微生物漏检的情况。而我院有3 个制剂为全浸膏制剂，3 个制剂为非无菌含药材原粉的制剂；同时有2 个制剂含有较强的抑菌成分。

1.3.2 制剂含量检查不合格 ①中药饮片质量参差不齐：中药饮片质量优劣直接影响着中药制剂的含量高低，而中药饮片的优劣受产地来源、采收季节、掺杂使假、加工保存等多方面因素影响，造成市面上的中药饮片质量参差不齐[15-17]。②制剂的提取工艺不合理：复方乌参胶囊处方中制川乌、制草乌、独活、青风藤四味原药材主要以生物碱等脂溶性成分起药效，水提取工艺对生物碱等脂溶性成分的提取率则较低，造成制剂中有效成分青藤碱和蛇床子素含量测定结果不稳定。③制定检测指标不够稳定：郁福来胶囊采用比色法测定金丝桃素的含量[18]，但金丝桃素未被收录为国家药品标准物质，且对光、氧、温度敏感及其不稳定，在提取、检测过程中影响因素过多，容易造成含量测定结果不稳定。④含量检测方法不够先进：复方银杏叶胶囊采用亚硝酸钠-硝酸铝-氢氧化钠显色法，以芦丁为对照品进行含量检测，但此法专属性不强，具有邻二酚羟基的非黄酮类物质在芦丁显色的最大波长左右处也有较强吸收。复方珍珠粉胶囊主要成分为珍珠粉与褪黑素，采用紫外分光光度法测定褪黑素的含量，存在准确度不高、专属性不强、相对误差较大等问题。⑤检验人员操作不够规范：自2015 年版《中华人民共和国药典》[20]执行后，因制剂检验项目增多、质量标准提高、检测方法更新，检验人员存在操作不规范。⑥质量管理文件有待完善：质量管理文件如操作岗位职责、标准规程、制剂配制批记录等不够完善及更新不及时。

1.4 改进措施

1.4.1 加强专业知识学习 成立授课小组，制订学习计划，由药师每个月1 次幻灯片授课，全体人员参加（含制剂工人及设备维修人员），每次授课结束后由制剂负责人组织半小时的提问，进行经验交流讨论。培训内容主要包括中药材质量验收、中药胶囊配制工艺、无菌操作、制剂检验、微生物学知识等方面。

1.4.2 规范人员标准操作 组织岗位培训，规范操作标准，着重对人员进入净化区的洗手、手消毒、洁净服穿戴、操作前后清场等标准操作，加强监督检查，制订奖罚措施（如坚持每个月评1 名先进并予以奖励），以规范化的操作来提高制剂的质量。

1.4.3 加强净化车间管理 科学合理安排生产计划，以最大限度地减少交叉污染机会；定期清洁净化车间环境、纯化水制水管道；定期更换初中高效过滤网、空调新风口网、回风口网；加强净化系统的性能检测，每季度进行净化环境的悬浮粒子、沉降菌自测，每年由第三方常州市食品药品监督检验中心进行净化系统性能检测。

1.4.4 新增中药饮片的前处理工艺 推行直接入药饮片清洗、干燥前处理操作的长效机制，从源头确保中药胶囊剂的微生物限度检查要求。

1.4.5 开展微生物限度检查方法验证 药检人员根据2015 年版《中华人民共和国药典》[14]所规定的方法，对含全浸膏制剂及非无菌含药材原粉制剂采用平皿法，对含有抑菌成分则采用较高稀释级进行薄膜过滤法等对全部6 个胶囊剂开展微生物限度检测方法验证[19]。

1.4.6 推行主要饮片含量检测 通过推行对主要中药饮片每批次有效成分检测的长效机制，从制剂生产源头把好质量关。我院参照2015 年版《中华人民共和国药典》[20]或自建高效液相色谱法（HPLC）监测制剂中原药材含量方法[21]，分别对5 个品种的7 味中药饮片大黄、玄明粉、当归、青风藤、独活、首乌藤和防风进行含量检测，2019 年共自行检测53 批次，不合格率为13.21%，对不合格中药饮片进行了退货更换。

1.4.7 改进制剂最佳提取工艺 采用正交试验法优选复方乌参胶囊的最佳提取工艺[22]，有效提高了生物碱等脂溶性成分的提取率，使该胶囊中青风藤以青藤碱计由0.2 mg 提高至0.6 mg，独活以蛇床子素计由0.18 mg 提高至0.4 mg。

1.4.8 制订稳定的含量检测指标 郁福来胶囊的含量测定指标，选用主要成分贯叶连翘提取物中同是黄酮类物质，性质更加稳定，并具有很好的抗抑郁活性物质金丝桃苷作为其质量控制指标[23]。

1.4.9 开展质量提高专项研究 针对中药胶囊剂申报了“精神专科中药胶囊剂质量标准的研究与提高”专项课题，通过开展质量提高专项研究，更新了先进的检测方法，提高了制剂的质量标准[24-25]。

1.4.10 加强药检人员技能培训 对药检人员除加强自身学习外，通过派送到江苏省常州市食品药品监督检验中心和原南京军区联勤部药品仪器检验所进行短期3 个月进修，以加强药检分析人员的技能操作水平，保证检验数据的准确性。

1.4.11 持续修订质量管理文件 持续修订与完善中药制剂的操作岗位职责、标准规程、制剂配制批记录等质量管理文件，如在配制批记录中增加配料指令单、清洗操作记录，完善粉碎、过筛、干燥等项目内容；重新绘制中药胶囊剂的操作流程图，如图3 所示，图中虚线部分为新增加流程，包括主要药味的含量测定和直接入药中药饮片的前处理（清洗和干燥）。

图3 标准操作流程图

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对所得数据进行统计学分析，计数资料采用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

对2018 年1 月—2019 年12 月制剂室中药制剂质量不合格率进行统计，改进后中药制剂质量不合格率由18.54%下降至5.39%，较2018 年下降了70.92%（P ＜0.01），实施效果明显。其微生物限度检查不合格率由11.26%下降至2.40%，下降了78.69%（P ＜0.01）；含量不合格率由3.97%下降至0.60%，下降了84.89%（P ＞0.05）。

表1 PDCA 活动开展前后中药制剂质量比较[例（%）]

3 小结

中药制剂的质量是临床疗效和安全的保证，中药制剂质量不合格问题是医疗机构制剂室面临的一大难题[26]。本文利用PDCA 循环管理模式，采用帕累托图分析法，找出了影响中药制剂质量不合格率的主要因素为微生物限度和含量；采用鱼骨图对微生物限度和含量不合格的原因进行“人、机、料、环、法”五方面分析，并制订相应整改措施。制剂室经过1 年的PDCA 活动，我院中药制剂质量不合格率下降了70.92%；其微生物限度检查不合格率下降了78.69%，含量不合格率下降了84.89%，实施效果明显。

综上所述，通过持续质量改进，使制剂室全体人员积极学标准、找问题、促改进，丰富了药学专业知识，提高了大家分析问题、解决问题的能力。同时，制剂室逐步向标准化、规范化、科学化、精细化管理发展，有效地降低了中药制剂质量不合格率，提高了工作效率，提升了质量意识，确保了患者用药的安全性和有效性。