骨科定制式3D打印金属假体植入物的研究与应用进展▲

杨克勤

(贵港市人民医院骨科/广西数字医学与3D打印临床医学研究中心，广西贵港市 537100)

【提要】 3D打印技术的突出优势是能够自由设计、制作任意形状的个性化多孔结构假体，很好地解决了传统假体中存在的与特殊患者骨缺损的解剖及力学性能不匹配等问题。3D打印金属假体植入物为骨科修复重建的复杂病例提供了相对快速和有效的解决方案，在骨科领域具有巨大的应用前景。

对创伤或骨肿瘤切除后所导致的骨缺损需要进行骨的修复重建，由于骨组织的力学重建要求，通常以金属植入物提供力学支撑，使患者能够早期进行康复活动，并防止相关并发症的发生、发展[1]。但是，骨科标准化的植入物一般难以满足罕见特殊骨缺损的病例，而传统的铸造和粉末冶金等加工制备方法又很难制造出符合人体骨缺损复杂解剖形态及内部结构的定制式金属植入物。同时，金属植入物和骨组织之间的机械性能不匹配也容易出现应力遮挡效应，导致骨吸收并最终导致植入失败。

目前3D打印已广泛应用于骨科领域，如3D打印的定制教学培训模型[2]、应用于手术规划的解剖模型[3-4]、应用于提高手术置钉精度和安全性的置钉导板[5]等。此外，3D打印还可以设计、制备出与患者个性化骨缺损解剖形态完美匹配的定制式假体，通过金属3D打印机打印出具有孔隙率受控的、与人体骨组织弹性模量匹配的金属假体，从而解决金属植入物与宿主骨组织形态与力学不匹配的难题，并减少与应力遮挡效应相关的问题[6]。金属3D打印为定制式植入物的生产提供了前所未有的可能性，通过设计、制作定制的金属植入物来匹配特定的骨组织缺损形态和力学重建需求，从而推进个性化医疗的发展，在骨科领域具有巨大的应用前景。现对骨科定制式3D打印金属假体植入物的研究与应用进展作一综述。

1 3D打印金属假体植入物材料

在骨科金属植入物中，钴铬合金广泛应用于力学高负荷领域，但由于其硬度高，应力遮挡效应和骨吸收是其临床应用中的主要问题[7]。目前，多孔结构设计的3D打印金属植入物在临床应用中成为热门选择之一，其中最重要的一类材料是Ti-6Al-4V钛合金材料，因为它具有良好的机械性能优势及组织生物相容性[8-9]。钛具有比不锈钢更合适的强度重量比和更小的杨氏弹性模量[10-11]，因此与不锈钢及其他金属相比，医用钛合金能表现出更好的性能，特别是在骨组织向植入物内生长、融合的能力方面。然而Ti-6Al-4V缺乏生物活性的特点限制了其应用，因此有研究通过Ti-6Al-4V钛合金表面改性技术以增强其表面的抑菌活性和细胞相容性[12]，并通过制作纳米银/氧化锌复合羟基磷灰石涂层来预防感染和提高骨结合的性能[13]等，使其更具有生物活性。

钽是一种有生物活性的金属，其具有良好的生物相容性和耐腐蚀性，而且在骨组织中有类似于钛金属的骨整合特性。钽的特性与松质骨相似，已在包括髋关节和膝关节置换术、脊柱融合术、颅骨成形术、足踝手术和肿瘤重建手术等中作为骨移植替代物应用。Wang等[14]的研究比较了孔径为500 μm、孔隙率为70%的多孔钽和钛合金植入物的生物学性能，结果显示多孔钽金属在小的骨缺损修复中具有与传统多孔钛植入物同等的生物学性能。Guo等[15]的研究显示，使用选择性激光熔融(selective laser melting, SLM)技术制备孔径为400 μm的多孔钽金属支架，与对照组多孔Ti-6Al-4V钛合金支架相比，具有更好的人骨髓间充质干细胞(human mesenchymal stem cells, hMSCs)的细胞黏附和增殖效果，放射学分析显示钽金属支架的新骨形成率高于Ti-6Al-4V支架，组织学显示与多孔Ti-6Al-4V支架相比，钽金属支架骨长入和骨整合能力更高，而且具有可控的弹性模量和抗压强度。

2 3D打印金属假体植入物的多孔结构

杨氏弹性模量在骨骼的应用中非常重要，因为较高的弹性模量会导致应力遮挡效应，从而导致植入失败。计算机辅助设计可以获得预先优化设计且规则的多孔结构，并通过金属3D打印机生产出来。生产出的金属假体植入物具有可控制应力遮挡效应的潜力，而且可以触发骨诱导，降低弹性模量和植入物的重量[16]。Wang等[17]通过改进的非均相孔径多孔设计和电子束熔融技术(electron beam melting，EBM)制备的Ti-6Al-4V钛合金结构，从机械性能和生物学反应的角度来看，非均相孔径多孔设计具有可接受的杨氏弹性模量和抗压强度值，显示出类似骨骼的力学性能，杨氏弹性模量为8～15 GPa，强度为150～250 MPa。Wang等[18]还制作了一种模拟人体骨组织力学特性的、经有限元优化设计的高孔隙率(60%)多孔网格结构，其机械性能类似于人骨，抗压强度为169.5～250.9 MPa，杨氏弹性模量为14.7～25.3 GPa，密度为1.57～1.85 g/cm3，认为符合人皮质骨的力学性能要求，适合3D打印生产金属植入物。

骨科金属假体需要实现在体内的长期稳定性，金属假体只有与宿主骨组织结合才能在体内维持足够的稳定时间，植入物与骨的结合依赖于成骨、骨诱导、骨传导和骨整合四个过程。3D打印金属植入物可以实现理想匹配个性化骨缺损形态的假体形状轮廓；3D打印可以实现植入物结构及其表面的多孔支架结构，促进骨长入，从而实现长期的植入物稳定。研究显示[19]，从成骨活性方面来看，植入物的多孔支架结构、孔隙率和孔径大小影响细胞的生长行为，具有较小的孔径(400～620 μm)、高孔隙率(75%)和开放多孔锥体结构可获得最高的细胞代谢活性和迁移能力，是目前适合的结构之一。Lv等[20]的研究设计了640 μm孔径和1 200 μm孔径的Ti-6Al-4V圆柱形多孔支架，并通过EBM技术生产，在体外对其细胞相容性和成骨能力进行评估。结果显示，640 μm孔径和1 200 μm孔径多孔支架均能支持hMSCs的附着和增殖。与1 200 μm孔径相比，640 μm孔径的支架与hMSCs的相容性更高，并且其因有更大的表面积而可以实现更好的成骨作用。Wang等[21]采用计算机辅助设计和SLM技术制备了规则分布的、不规则分布的、梯度分布的金刚石晶格结构，以及桁架结构的四面体结构单元四种不同孔隙结构的多孔钛支架，平均孔径500 μm、支柱尺寸400 μm、平均孔隙率70%，通过有限元分析和压缩试验对四种多孔支架的力学性能进行评估。结果表明，尽管四种孔隙结构的多孔钛支架的力学性能不同，但均具有一定的力学适应性，而且在兔模型的体内实验中，四种多孔钛支架均适合新骨长入和融合，多孔钛支架中的四种不同孔隙结构均提供了良好的骨结合和成骨作用。已有多项研究表明，促进成骨和骨整合的最佳孔径约为640 μm，多孔结构间互通率为100%[22]。

3 骨科定制式3D打印金属假体植入物的设计加工

骨科定制式3D打印金属假体植入物的主要优势之一是个性化程度高，尤其适合于标准化植入物无法满足的复杂案例，可以根据实际骨缺损情况设计与骨缺损解剖形态匹配，并且符合局部生物力学分布的、结构复杂的植入物。其设计过程大致可以分为医学图像获取、图像分割、三维重建、术前规划、植入物设计等[23]。目前用于骨科医学图像分割最常见的是基于CT图像的分割，分割的精度可达到0.62±0.76 mm[24]。CT检查对骨组织病变的显示具有天然的优势，而MRI检查对于显示肌肉、肌腱等软组织病变更理想。曲扬等[25]对患者的CT和MRI图像进行配准、融合，充分发挥CT和MRI检查的各自优势，对骨骼及病变组织图像进行分割、重建，可以精确判定难治性骨盆肿瘤边界，联合计算机辅助设计个性化3D打印植入物和安装置钉导板，在难治性骨盆肿瘤术前规划中具有重要的临床应用价值。

考虑到定制式医疗器械仅用于特定患者，其数量少，难以通过现行医疗器械注册管理模式进行注册，因此我国于2020年1月1日开始实施《定制式医疗器械监督管理规定(试行)》(以下简称《规定》)。《规定》要求定制式医疗器械应当经过必要的设计验证，设计验证可以采用多种模式，如制作试样、设计评价、三维计算机模拟(有限元分析等)、临床对比等。定制式医疗器械力学等效模型(具有和原模型功能相同、运动相同、材料相同的模型，可用于和原模型同等边界条件、载荷下的模型校验)校验就是其中一种。Wang等[26]采用基于Archard定律的有限元分析方法，对膝关节假体的前后运动、内外运动，接触面积、接触力、接触应力，体积磨损率、磨损深度和磨损分布进行评估。研究结果表明，模拟产生的膝关节运动学更接近于人类步态，认为设计的植入物可通过有限元方法评估假体的机械性能和材料特性，其结果与体外试验数据相当，而且可以通过改变植入物模型参数的输入，修改植入物的设计、材料和装载条件等，以准确调整植入物的机械强度，避免传统方法难以避免的应力遮挡效应，获得更优化的植入物设计方案。有限元方法是评估植入物假体力学和材料特性的一种成熟的技术，具有成本低、计算速度快的优点。但计算机计算能力的强弱、植入物模型复杂的程度和准确性的高低是目前使用有限元方法进行临床前检测的主要考虑因素。然而可以预见的是，有限元方法最终将取代目前的植入物临床前体外物理检测试验，在未来骨科植入物的开发中得到广泛应用[27]。

植入物设计完成后，需交由金属3D打印机制作生产。金属3D打印技术主要分为三大类:SLM、直接金属激光烧结(direct metal laser-sintering, DMLS)和EBM。3D打印制备的多孔金属植入物必须使用特殊的粉末回收系统以及超声波等技术清除残留在植入物表面及孔隙中的多余金属粉末[28]。对于激光打印的金属植入物，热处理是标准的生产后处理程序之一，经典的热处理方法是在真空炉中加热到800 ℃，维持2 h，以降低3D打印钛合金的残余应力[29]。由于EBM使用730 ℃的制造温度，通常无残余应力的微观结构，因此该方法生产的植入物的机械性能已可满足医学应用[30]。植入物的后处理还可以通过增加额外的涂层以减少炎症反应和组织排斥，目前使用最广泛的植入物涂层是羟基磷灰石和磷酸钙，可以使植入物更具生物相容性并加速骨整合过程[31]。

4 骨科定制式3D打印金属假体植入物的临床应用

3D打印可以设计制备任意形状、个性化的植入物而不会增加其他额外的费用(如金属植入物模具的设计、生产等)，可以设计高分辨率的定制植入物的形态以完全匹配患者的骨缺损解剖结构，打印的产品在打印及后处理过程中非常容易进行灭菌，可以快速生产植入物，从而及时提供手术治疗的器械。3D打印具有显著的灵活性，降低了定制式金属假体植入物的生产成本等诸多优点[32]，因此其在骨科已获得较广泛的临床应用。

Teo等[33]通过数字化设计定制的骨折3D打印不锈钢胫骨近端锁定接骨板及手术置钉导板，从完成CT扫描开始，设计、制备钢板所需平均时间为24 h 7 min，认为可以在临床可接受的时间范围内生产用于固定胫骨近端骨折的专用3D打印钢板。Dekker等[34]对15例足踝部严重骨缺损、需矫形或关节融合的患者应用定制3D打印钛合金植入物治疗，平均年龄53.3岁(22～74岁)，平均随访22个月(12～48个月)，15例患者中的13例经CT扫描证实为影像学骨融合，疼痛和所有功能评分指标均有显著改善，认为定制3D打印钛合金植入物为治疗复杂的大型骨缺损、畸形以及需关节融合的疾病提供了一种新的、有效的方法。

Xu等[35]报道应用3D打印个性化钛合金假体治疗骨盆肿瘤切除术后骨缺损，认为通过术前计算机辅助设计、联合应用3D打印肿瘤切除导板、假体安装导板和个性化3D打印钛合金假体进行骨盆肿瘤切除后的修复重建，可以实现更准确的肿瘤切除和更理想的假体形状和力学匹配，减少手术创伤，缩短手术时间，促进患者术后功能恢复。甘锋平等[36]对膝关节周围骨巨细胞瘤囊内扩大刮除术后骨缺损应用3D打印个性化钛合金填充假体修复重建,认为假体具有能与宿主骨生物融合、力学稳定性高、关节功能恢复良好的优点,可获得较好的早期疗效。Angelini等[37]前瞻性对13例患者(原发性骨肿瘤7例、骨转移瘤3例、全髋关节置换翻修3例)使用定制EBM技术打印的钛合金植入物重建严重骨缺损，重建部位为骨盆7例，肩胛骨、尺骨干、桡骨远端、跟骨、胫骨远端、股骨干各1例，平均随访13.7个月(6～26个月)，随访12个月和24个月的总生存率分别为100%和80%，认为定制式3D打印金属植入物在肌肉骨骼肿瘤和复杂翻修手术中具有优势。

Wang等[38]报道了1例诊断为胫骨膝关节假体松动伴骨缺损、严重骨质疏松症的83岁女性，应用计算机辅助设计、3D打印个性化多孔纯钽金属垫块填充骨缺损部分辅助膝关节置换治疗，在12个月的随访中，患者逐渐恢复了活动能力，认为3D打印个性化的关节假体能精确重建骨缺损，植入物的多孔结构能降低弹性模量，增加植入物的初始稳定性，并可以诱导骨长入，因而取得了良好的随访结果。Chung等[39]报道了为1例腰椎感染导致巨大椎体骨缺损并截瘫患者进行病灶清除的手术，并应用3D打印钛合金腰椎假体植入联合后路钉棒系统内固定重建腰椎，经3年随访，X线片和CT图像均证实腰椎假体与周围骨组织稳定融合，认为当传统标准化植入物无法解决时，3D打印植入物是一个较好的替代治疗方案。

5 展 望

骨科定制式3D打印金属假体植入物虽然已获得较广泛的临床应用和认可，但其仍然是一个相对新的应用，大部分文献报道为早期应用效果分析，大宗案例长期随访结果的报道不多。未来还需要进一步制定更加明确的定制式医疗器械质量体系标准、参考数据和测试方法，以减少3D打印植入物设计、生产、验证的时间和成本，并保证质量。目前已发布的一些规范和标准对3D打印机器和处理技术进行了分类和鉴定，如《ASTM/ISO 52900:2015》和《ASTM F3303-2018》，未来还需要进一步制定3D打印植入物质量控制体系标准[40]。预期骨科定制式3D打印金属假体植入物与计算机辅助骨科手术(如计算机导航等)先进技术结合，将可以推动其更加广泛、精准的应用[27]。