儿童咽喉反流病与小儿喘息性疾病的研究进展▲

谭 杰 覃 敏

(广西壮族自治区妇幼保健院儿童呼吸内科，广西南宁市 530012)

【提要】 儿童咽喉反流可引起多系统疾病，发病率高。但因其临床症状不典型，容易和其他疾病相混淆。同时儿童的检查困难，检测手段受限。目前越来越多的研究发现儿童喉软化症、声门下狭窄、哮喘等喘息性疾病和咽喉反流密切相关。现就儿童咽喉反流病的病因、发病机制及其与喉软化症、声门下狭窄、哮喘的相关性进行综述。

儿童咽喉反流病(laryngopharyngeal reflux disease， LPRD)是一种食管外反流性疾病，主要为胃液雾化的气体反流至咽、喉、气管所导致的一系列病症。既往认为该类病症是胃食管反流的延伸，但症状、结果和治疗的不同导致LPRD演变为一种独特的疾病[1]。LPRD出现的气道症状可能与咽喉部肌肉受反流刺激或反流物吸入气道相关[2]。其症状表现以胃内气体反流为主，小部分为液体反流[3]。反流咽喉部的pH值为4.0～6.0[4]，而正常pH值为6.5～7.5。年龄不同，患者的表现也有所不同，婴儿通常表现为反流、呕吐、吞咽困难、食欲不振、生长缓慢、呼吸暂停、反复喘息、喉软化症、声门下狭窄或慢性呼吸问题；学龄儿童往往表现为慢性咳嗽、呼吸困难、发音困难、持续咽喉痛、口臭和癔球症；年龄较大的儿童表现为反胃、胃灼热、恶心等[5]。儿童LPRD和小儿呼吸系统喘息性疾病的关系近年来日益受到临床专家的重视。现对儿童LPRD与小儿喘息性疾病进一步探讨。

1 咽喉反流病的病因学

美国耳鼻咽喉头颈外科学会将咽喉反流定义为胃内氢离子和胃蛋白酶原经食管到达咽部、喉部、耳道、气管和支气管等部位所引起的临床症候群。临床上该症候群通常表现为反流、呕吐、吞咽困难、食欲不振、生长缓慢、呼吸暂停、反复喘息、喉软化症、声门下狭窄、慢性咳嗽、反胃、胃灼热、恶心等[5]。食管上括约肌出现结构异常、压力下降等情况时，胃蛋白酶原随气流进入咽喉部，当酸性氢离子引起黏膜表面pH值<6.0时，胃蛋白酶原被氢离子激活为胃蛋白酶，溶解细胞膜上的蛋白质，损伤细胞，导致黏膜直接损伤，并损伤喉部上皮组织；pH值为5.0时纤毛摆动受阻；pH值为2.0时纤毛摆动完全停止。随着纤毛摆动能力下降，其对感染的抵御能力也随之下降[3]。

2 咽喉反流病的发病机制

目前关于LPRD的病因机制主要有两种观点：一种观点认为胃酸和胃蛋白酶反流导致喉部黏膜损伤以及纤毛清除功能受损[6]。通过24 h pH值监测，可发现胃酸反流至食管上括约肌，刺激食管黏膜感受器，导致上括约肌压力下降，胃酸反流到咽喉部区域。而与食管相比，喉部黏膜较为脆弱，缺乏对胃酸的抵抗机制，易受损伤。食管上括约肌出现结构异常、压力下降等情况时，胃蛋白酶原随气流进入咽喉部，胃蛋白酶原被氢离子激活为胃蛋白酶，其通过受体介导的吞噬作用进入细胞内损伤细胞和喉部上皮组织[7-8]。另一种观点认为，食管和支气管树有相同的胚胎起源[6]，均为迷走神经支配，胃酸刺激远端食管的迷走神经而出现支气管痉挛，患者反复清咽、咳喘，最后导致咽喉部黏膜损伤。Szczesniak等[9]研究表明，有清咽、咳嗽、异物感等咽喉部变化的患者迷走神经反射敏感性升高，导致食管蠕动及食管上括约肌收缩减弱。此外，反流的症状还与多种因素相关。儿童患者LPRD的临床表现可能与咽喉部内收肌受反流刺激而引起的微量误吸有关[5]。

3 咽喉反流病与小儿喘息性疾病

3.1 喉软化症与LPRD 喉软化症是LPRD的主要症状，也是婴幼儿喘鸣的常见原因之一，通常表现为吸气性喘鸣、咳嗽、窒息等，因喉部缺乏固有的力量导致组织的塌陷和上气道阻塞。喉软化症有多种病因理论，其中神经功能障碍是主要的理论之一。研究提示喉张力改变是由于喉神经异常整合所致[10]。这一观点得到了一项病理研究的支持，该研究表明，重度喉软化症患者声门上神经直径增加[11]。其他理论，如婴儿吸入时的空气供需不平衡等，还需要进一步研究[12]。虽然研究人员还没有发现反流是喉软化症的致病因素，但近60%的喉软化症婴儿同时伴有酸反流疾病[13]。反流被认为会引起上呼吸道的刺激和水肿，可能会加重气道阻塞。Thompson[10]在研究中做了一项前瞻性试验，表明反流治疗与喉软化症状的改善有很强的相关性。喉软化症的严重程度分为三个级别：(1)轻度为进食期间无关紧要的喘鸣；(2)中度为吸气性喘鸣，没有肺发育不良，以及无关紧要的呼吸困难、发绀或短暂呼吸暂停；(3)重度为吸气性喘鸣和危及生命的并发症。在对胃食管反流性疾病治疗7.3个月后，中度和重度组中近89%的患者咳嗽和窒息症状有所改善，近70%的患者反流症状得到改善。这些发现可作为喉软化症患者接受LPRD治疗的有效证据。然而，喉软化症状的缓解可能仅仅归因于疾病的自然过程。Thompson[14]在研究婴儿喉软化症的自然病史时指出，其症状在4～8个月时加重，在8～12个月时好转，通常在12～18个月时消失。在对2 007例患儿的研究中，患儿的平均诊断年龄大于3个月(102.8 d)。因此，这项研究中报告的许多症状改善似乎都反映了这种疾病的自然病史。目前还没有接受LPRD治疗的喉软化症患者和未接受治疗的喉软化症患者的比较研究结果。尽管还需要进一步的研究，但用抗反流疗法治疗喉软化症可能是有效的。每个患者都应该由耳鼻喉科医生独立评估，以确定疾病的严重程度，并决定治疗方案。

3.2 声门下狭窄与LPRD所致喘息 声门下狭窄在新生儿及婴幼儿中通常表现为反复发作的喉响、吸气性喘鸣及慢性咳嗽，新生儿最常见的原因是气管插管后损伤。另外，感染和LPRD也是声门下狭窄的主要原因[15]。多项研究表明[16-17]，近三分之二的声门下狭窄儿童有LPRD，声门下狭窄与LPRD相关，相对风险为2.5。近三分之一的声门下狭窄患儿因反流而接受治疗，治疗使他们能够避免手术干预。因此，声门下狭窄能导致儿童喘息表现，咽喉反流在其中起重要作用，早期进行咽喉反流的评估，有助于声门下狭窄的治疗。

3.3 哮喘与LPRD 儿童反流性疾病和小儿哮喘密切相关，LPRD治疗对改善哮喘的作用是研究的热点。既往研究显示，40%～80%的哮喘患儿有胃食管反流病[18]，而哮喘与鼻炎密切相关。鼻炎可引起喉部变化，这可能与LPRD的变化相似。因此，在用喉镜评估哮喘患儿是否患有LPRD时，应该使用严格的标准，比如将阳性结果限制于声带小结和肉芽肿[19]。在哮喘的儿童和成人中，近70%的病例在喉镜检查中发现喉部有LPRD改变[19-20]。因此，除哮喘和/或变应性鼻炎外，任何疑似LPRD患者都应接受气道pH探针检测以确认诊断。有研究表明[21]，β激动剂的使用会通过降低食管下括约肌的张力，触发反流的可能性。然而，最近的一项研究可证明不存在这种相关性[19]。另一种观点是未控制的哮喘可能会加重下呼吸道疾病，但患有哮喘的儿童无论是控制的还是未控制的，都有相似的LPRD发生率[22]。从目前的各项研究来看，需要注意的是LPRD和哮喘这两种疾病经常同时存在，其都需要治疗。但LPRD和哮喘各自的治疗是否会产生相互影响则需要进一步的研究。

综上所述，目前对儿童LPRD与小儿喘息性疾病相关性的研究还有很多问题需要解决，未来应通过大样本、多中心研究来进一步了解和探索。对儿童LPRD的认识，无疑开拓了诊断与治疗的新思路，各种方式的联合治疗也相得益彰，提高了该类患儿的生活质量。