利用1,2,3-三甲氧基苯合成2,3,4,4′-四羟基二苯甲酮

刘兰香，黄维东,2，董 刚,3，李 坤，马金菊，张 弘*

(1.中国林业科学研究院 资源昆虫研究所，云南 昆明 650224；2.西南林业大学 化学化工学院，云南 昆明 650228；3.昆明理工大学 化学工程学院，云南 昆明 650500)

2,3,4,4′-四羟基二苯甲酮(4HBP)是一种重要的有机中间体和工业原料，可用作紫外正性光刻胶感光剂的导入剂，使其在微电子集成电路和半导体工业领域具有良好的市场前景[1-2]。目前文献报道4HBP的合成主要是以焦性没食子酸和对羟基苯甲酸为原料，经Friedel-Crafts酰基化[3-5]或Hoesch反应[6]得到，主要差别在于催化剂和溶剂的选择上，但由于原料和目标产物4HBP是酚类化合物，极易氧化生成氧杂蒽酮等深颜色化合物[7-8]，而在使用活性炭、树脂对产品进行脱色时会引入钠、镁、铁等金属离子杂质，进一步的金属离子去除操作将导致成本显著增加，最终所得高纯度的电子级4HBP产品的收率很低。因此，开辟新的合成方法和工艺，避免有色物质生成，同时免去脱色和树脂吸附的操作，将有助于提高电子级4HBP产品的收率和纯度。本研究采取羟基保护方法，以1,2,3-三甲氧基苯(TMB)和对甲氧基苯甲酸(p-AA)为原料，在温和的条件下进行反应，期望该方法能减少有色副产物生成，并有效降低产品的金属离子含量，从而满足电子级4HBP的工业化需求。

1 实 验

1.1 材料、试剂与仪器

1,2,3-三甲氧基苯(TMB)，湖北五峰赤城生物科技股份有限公司；对甲氧基苯甲酸(p-AA)、伊顿(Eaton)试剂(质量分数7.5%P2O5的甲磺酸溶液)、三溴化硼(BBr3)、三氟乙酸，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、硝基苯、四氢呋喃、磷酸、甲醇和乙酸乙酯，均为市售分析纯；实验室用水为去离子水。

TENSON27型傅里叶变换红外光谱(FT-IR)仪，德国布鲁克光谱仪器有限公司；200F3差示扫描量热(DSC)仪，德国耐驰仪器制造有限公司；Bruker Avance 400 Hz核磁共振波谱(NMR)仪，瑞士BRUKER公司；Agilent 1200型高效液相色谱(HPLC)仪、Agilent 1100 HPLC/TOF液相色谱/高分辨质谱仪(电喷雾质谱仪)，美国Agilent公司；GF254薄层色谱(TLC)硅胶板，硅胶(50 μm)，青岛海洋化工有限公司。

1.2 目标化合物的制备

1.2.1中间体2,3,4,4′-四甲氧基二苯甲酮(4TMP)的合成 准确称取一定量的TMB于100 mL双口瓶中，然后加入15.0 mL的溶剂，充分搅拌使TMB溶解完全后，加入一定量的p-AA，然后对反应体系进行氩气保护。在氩气保护的条件下，将反应瓶置于冰浴中降温，搅拌约10 min；在通风橱通风的情况下使用注射器精确量取一定量的伊顿试剂，缓慢注射到反应瓶中，p-AA随着伊顿试剂的注入逐渐溶解，完成注射后反应液呈粉红色透明液体，反应体系置于冰浴中搅拌反应30 min，之后撤去冰浴于室温下搅拌反应30 min，最后将反应瓶移入油浴中让其缓慢升温至设定温度反应12 h(反应式见图1)。

图1 中间体4TMP的合成反应式Fig.1 Synthesis equation of intermediate 4TMP

为了优化4TMP的合成工艺，考察了不同溶剂类型、加热温度、p-AA/TMB物质的量之比和伊顿试剂/TMB物质的量之比对4TMP收率的影响。

1.2.24TMP的纯化 将1.2.1节的反应液冷却至室温，以水为萃取剂对反应液萃取3次，静置后取下层有机层，再用饱和食盐水对反应液进行最后一次萃取，之后将有机层移入锥形瓶中，加入少量的无水硫酸钠除水，浓缩蒸发，并使用硅胶色谱柱对浓缩后的产品进行分离纯化，洗脱剂为V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=47 ∶3。

1.2.32,3,4,4′-四羟基二苯甲酮(4HBP)的合成 准确称取质量为100.0 mg(0.33 mmol)中间体4TMP于50 mL的双口烧瓶中，随后加入约10.0 mL的二氯甲烷，使用氮气保护，真空泵进行换气，反应体系置于冰浴中降温搅拌10 min，在通风橱通风的情况下使用一次性注射器精确量取1.2 mL浓度1.0 mol/L 的BBr3缓慢注射到反应瓶中，体系置于冰浴中继续反应30 min，随后移到室温下反应约4 h(反应式见图2)。

图2 目标产物4HBP的合成反应式Fig.2 Synthesis equation of product 4HBP

1.2.44HBP的纯化 用一次性注射器吸取甲醇溶液缓慢注入反应瓶中，将反应液中剩余的BBr3溶解，直至瓶内无BBr3烟雾挥发为止，并用1.0 mol/L的NaOH溶液调至碱性(pH值8～9)；使用分液漏斗分液，取上层水相，加入1.0 mol/L的HCl调至酸性(pH值为4～5)；使用乙酸乙酯对反应液萃取3次，取有机层减压蒸馏得到4HBP粗产品；然后将4HBP粗产品溶解于乙酸乙酯，并加入适量水在冰浴条件下进行重结晶，最终得到4HBP纯品，其纯度参照文献方法测定[7]。

1.3 表征分析

1.3.1产物收率计算 中间体4TMP和目标产物4HBP的收率的计算见下式：

式中：y—中间体(或目标产物)的收率，%；pa—实际产量，g；pt—理论产量，g。

1.3.2HPLC分析 Diamonsil C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm)，流动相为甲醇/水/冰乙酸(体积比为60 ∶40 ∶0.1)，流速为0.8 mL/min，柱温为室温，检测波长为300 nm。

1.3.3FT-IR分析 将样品与KBr压片后在波数为500～4000 cm-1的范围测试。

1.3.4NMR分析 取15.0 mg样品溶于0.4 mL的氘代试剂后进行测试。

1.3.5DSC分析 称取约7.0 mg的样品，升温速率为10.0 ℃/min，高纯氮气作为保护气(气体流量为80 mL/min)，测试温度为25～80 ℃。

1.3.6高分辨质谱(HRMS)分析 EI离子源温度200 ℃，电子能量为70 eV，扫描范围为30～1 000 u。

1.3.7金属离子含量检测 按照GB 5009268—2016食品安全国家标准-食品中多元素的测定的方法对4HBP中的金属离子进行分析检测。

2 结果与讨论

2.1 4TMP合成的单因素试验

2.1.1溶剂的影响 控制TMB质量为1.177 g(7.0 mmol)，p-AA质量为1.065 g(7.0 mmol)，伊顿试剂3.3 mL，在加热温度为35 ℃的条件下反应12 h，探讨以二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸、硝基苯、四氢呋喃、吡啶和二甲基亚砜作溶剂对4TMP收率的影响。当溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸和硝基苯时均有目标产物生成，TLC显示产物浓度大；当溶剂为四氢呋喃时、吡啶以及二甲基亚砜时，虽有目标产物生成，但是产物浓度小，且副产物较多，故而只选取二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氟乙酸和硝基苯为溶剂体系的反应液，并进行分离和纯化，结果表明：溶剂为1,2-二氯乙烷时，4TMP收率最高(42.5%)；溶剂为二氯甲烷时，收率最低(21.6%)，而溶剂为三氟乙酸和硝基苯时收率分别为27.8%和32.5%。因此，为获得中间体4TMP的最佳收率，选用1,2-二氯乙烷作溶剂。

2.1.2加热温度的影响 在以1,2-二氯乙烷作溶剂，用量15.0 mL，其他条件同2.1.1节的情况下，考察了加热温度对4TMP收率的影响，结果如图3(a)所示。由图可知，4TMP的收率随着温度的升高呈现先增后减的趋势，当加热温度为55 ℃时收率最高为60.2%。这是因为温度较低时，反应物的活性较低，反应12 h后还有原料剩余；而当加热温度过高会产生较多复杂的副产物，从而降低了目标产物的收率[9-10]，因此，为获得中间体4TMP的最佳收率，选加热温度55 ℃。

2.1.3p-AA与TMB物质的量比 在以1,2-二氯乙烷作溶剂，用量15.0 mL，温度55 ℃，其他条件同2.1.2节的情况下，考察了p-AA与TMB物质的量比对4TMP收率的影响，结果如图3(b)所示。随着p-AA 与TMB的物质的量的比例逐渐增加，产物的收率呈现先增大后基本保持不变的趋势，当二者比值为1.3时，4TMP的收率为65.1%，说明适当提高反应原料的比例有利于产物的生成。因此，为获得中间体4TMP的最佳收率，p-AA与TMB物质的量比值为1.3最适合。

2.1.4伊顿试剂与TMB物质的量比 在以1,2-二氯乙烷作溶剂，用量15.0 mL，温度55 ℃，n(p-AA) ∶n(TMB)为1.3的条件下，考察了伊顿试剂(CH4O8P2S)与TMB物质的量比对4TMP收率的影响，结果如图3(c)所示。随着伊顿试剂的用量的增加，4TMP的收率呈现先增大后减小的趋势，当伊顿试剂与TMB物质的量比值为3.5时，收率最高为72.2%。伊顿试剂作为催化剂，促进酰基正离子中间体的生成是本反应进行的关键[11-13]。参照已有文献[11～12]的报道，伊顿试剂应是酰化试剂(p-AA)的物质的量的2倍参与了中间反应的过程，若其用量太少不足以促进反应的发生，但是其用量过大，由于伊顿试剂的强氧化性会造成大量的副产物生成，反而使目标产物收率显著减小。因此，为获得中间体4TMP的最佳收率，伊顿试剂与TMB的最佳物质的量比值为3.5。

a.加热温度temperature；b.p-AA/TMB物质的量比molar ratio of p-AA to TMB；c.伊顿试剂/TMB的物质的量比molar ratio of Eaton reagent to TMB图3 不同因素对4TMP收率的影响Fig.3 Effects of different factors on the yield of 4TMP

2.1.5验证实验 通过单因素试验结果确定了合成中间体4TMP的最佳条件为：TMB 1.177 g(7.0 mmol)，p-AA 1.383 g(9.1 mmol)与TMB的物质的量比值为1.3，伊顿试剂3.9 mL与TMB的物质的量比值为3.5，溶剂1,2-二氯乙烷15.0 mL，加热温度55 ℃，反应12 h。在此最优的工艺条件下，4TMP收率为72.2%。

2.2 4HMB的合成

甲基醚脱甲基化是有机合成中最常见的反应[14-15]，选取BBr3/CH2Cl2在无水、低温的体系中完成[16]，避免了反应过程中引入金属离子；反应条件温和且在氮气保护的氛围进行，避免了目标产物4HBP氧化生成深色物质。最终目标产物4HBP的收率约为86.4%，经高效液相色谱法分析产品纯度≥97.59%。

传统合成4HBP方法均采用焦性没食子酸和对羟基苯甲酸为原料，它们都是酚类化合物极易被氧化为有色的醌类化合物。对两种原料的羟基进行甲醚化，可保护它们在反应过程中不被氧化，且有助于提高它们参与Friedel-Crafts反应的活性。因此，本研究选择已经商业化的TMB和p-AA为原料，合成中间体4TMP，然后经过常用的去甲基化操作即可合成目标产物4HBP。一方面避免了原料易氧化产生深色副产物的问题，另一方面以伊顿试剂代替传统路易斯酸(ZnCl2和AlCl3等)催化剂，避免了引入大量金属离子、大量固体废弃物、污染大等问题。

2.3 产物表征及分析

2.3.1中间体4TMP 合成的中间体为白色粉末，收率72.2%，熔点183～184 ℃。IR(ν/cm-1):2984,2837,2036,1922,1785,1685,1600,1511,1424,1300,1257,1164,1020,927,843,770；1H NMR (400MHz,CDCl3):δ7.72 (d,J=8.72 Hz,2H,C9,13-H),6.99 (d,J=9.25 Hz,1H,C6-H),6.83 (d,J=8.72 Hz,2H,C10,12-H),6.64 (d,J=8.56 Hz,1H,C5-H),3.82 (s,3H,C14-H),3.81 (s,3H,C17-H),3.76 (s,3H,C16-H),3.69 (s,3H,C15-H)；13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ194.0 (C-7),163.4 (C-11),155.6 (C-4),152.2 (C-2),141.9 (C-3),132.1 (C-9,C-13),130.9(C-8),126.7(C-1),124.5(C-6),113.4 (C-12,C-10),106.7 (C-5),61.7 (C-14),60.9 (C-15),56.0(C-16),55.3(C-17)。所得中间体4TMP经DSC、红外光谱、1H NMR 和13C NMR分析(图4)，结合HRMS分析显示其相对分子质量[M+1]+为303.123 0，可以确证中间体化合物4TMP是2,3,4,4′-四甲氧基二苯甲酮，分子式C17H18O5。

2.3.2目标产物4HBP 目标化合物4HBP，淡黄色粉末，收率86.4%，熔点220～221 ℃。IR(ν/cm-1):3116,3074,2789,2703,1915,1605,1557,1436,1328,1207,1154,992,849,652,592；1H NMR (400MHz,MeOD):δ7.57 (d,J=8.52 Hz,2H,C9,13-H),7.08 (d,J=8.84 Hz,1H,C6-H),6.88 (d,J=8.60 Hz,2H,C10,12-H),6.40 (d,J=8.80 Hz,1H,C5-H)；13C NMR (100 MHz,MeOD):δ200.9 (C-7),162.6 (C-11),153.8 (C-4),153.2 (C-3),134.0 (C-8),132.9 (C-9,C-13),131.0 (C-6),126.9 (C-2),116.0 (C-1),114.3 (C-10，12),108.2 (C-5)。所得目标产物4HBP经DSC、红外光谱、1H NMR和13C NMR分析(图4)，结合HRMS分析显示其相对分子质量[M-1]-为245.045 5，可以确证目标产物4HBP即是2,3,4,4′-四羟基二苯甲酮，分子式C13H10O5。

a.FT-IR；b.DSC；c.1H NMR图4 4TMP和4HBP的结构表征结果Fig.4 Structural characterization results of 4TMP and 4HBP

2.4 目标产物4HBP的金属离子含量

目标产物4HBP中各金属离子质量分数(见表1)均小于18.60 mg/kg，说明该4HBP的合成方法在减少金属离子含量方面起到了积极的作用，通过进一步的产品精制，有望有效降低产品中的金属离子含量，从而满足对电子级4HBP产品的需求。

表1 目标产物4HBP中的金属离子质量分数Table 1 Metal ion content of product 4HBP

3 结 论

3.1采用羟基保护方法，以商业化的TMB和p-AA为原料，伊顿试剂为催化剂，首次合成重要的中间体化合物4TMP。合成的最佳条件为：TMB 1.177 g(7.0 mmol)，p-AA 1.383 g(9.1 mmol)与TMB的物质的量比值为1.3，伊顿试剂3.9 mL与TMB的物质的量比值为3.5，溶剂1,2-二氯乙烷15.0 mL，加热温度55 ℃，反应约12 h，收率为72.2%。

3.2中间体2,3,4,4′-四甲氧基二苯甲酮在BBr3/CH2Cl2体系，无水无氧、低温的条件下进行脱甲基反应，避免了目标产物4HBP氧化生成深色物质，反应高效。最终得到目标产物4HBP的收率约为86.4%，产品纯度≥97.59%。

3.3该合成路线和工艺条件温和易操作，目标产物4HBP中各金属离子质量分数均小于18.60 mg/kg，有效避免了引入大量金属离子，产品收率和纯度高，具有工业化应用前景。