胸段食管癌淋巴结清扫的研究现状及进展

杨林琪 综述，付茂勇 审校

(川北医学院附属医院胸心外科，四川 南充 637000)

食管癌是最具侵袭性的消化道肿瘤之一。在我国所有恶性肿瘤中，食管癌发病率和病死率分别居第6位和第4位[1]，其主要病理类型中，90%以上为食管鳞状细胞癌(ESCC)。国内外常规食管癌切除术后5年的总生存率只有20%～30%[2]。文献报道称，淋巴结转移复发率高达37.5%[3]，因此，需要进行有效的淋巴结清扫。但临床上对食管癌淋巴结清扫范围及N分期的界定等仍未达成共识。本文就该现状进行概述，以期为临床食管癌手术提供参考。

1 食管癌淋巴结转移特点及影响因素

1.1食管癌淋巴结转移特点 淋巴结转移是食管癌最常见的转移途径。食管黏膜下具有丰富的纵向淋巴管，当肿瘤侵及食管黏膜下层时(T1b)，可早期出现邻近淋巴结转移，甚至跳跃性转移至远处淋巴结[4]。AKUTSU等[5]研究发现，胸上段食管癌淋巴结转移以上纵隔转移为主，胸下段淋巴结转移以腹腔淋巴结为主，中段则颈部、胸腔、腹腔均可发生转移。亓磊等[6]回顾性分析了613例微创食管癌手术患者术后淋巴结转移情况，结果与前者一致，并发现患者胸上段食管癌左、右喉返神经旁淋巴结(RLN)转移率明显高于胸中段和胸下段，胸下段食管癌胃左动脉旁淋巴结转移率最高(31.0%)。邵明雯等[7]回顾性分析了1 791例手术治疗的食管癌患者病理资料，发现胸上段食管癌有较高颈部淋巴结转移率，但不同肿瘤部位之间的纵隔及腹腔淋巴结转移率无明显差异。

1.2食管癌淋巴结转移影响因素 既往研究认为，肿瘤部位、肿瘤长度、肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度等是影响食管癌淋巴结转移的主要因素[8-9]，但部分结果仍存在争议。何中杰[10]研究发现，淋巴结转移与肿瘤浸润深度、长度超过5 cm、细胞分化程度低、胸下段肿瘤、淋巴清扫个数大于3个等因素相关；多因素logistic回归分析提示,肿瘤的分化程度、病变长度、浸润深度是淋巴结转移的独立影响因素。代磊等[11]研究纳入了177例食管癌患者，共清扫淋巴结4 977枚，并将胸段食管癌病变长度分为小于3 cm、3～5 cm、>5 cm，结果显示淋巴结转移率与肿瘤病变长度之间无明显差异。这可能是因为早期食管癌突破基底膜后，容易发生广泛淋巴结转移。造成这些研究结果差异的原因可能与食管癌特殊的解剖结构有关，因此，寻找并分析其淋巴结转移特点及相关影响因素，仍需大量前瞻性研究。

2 N分期对食管癌淋巴结清扫范围的影响

2.1国际抗癌联盟(UICC)与美国癌症联合会(AJCC)食管癌N分期 目前我国主要遵循的食管癌术后病理分期是UICC/AJCC的TNM分期标准，在第7版UICC/AJCC食管癌TNM中，N分期是根据区域淋巴结转移数量来进行划分，并建议清扫12枚以上淋巴结[12]。WATANABE等[13]收集分析了2013-2019年日本食管癌数据，结果显示，pN0、pN1、pN2、pN3期患者术后5年生存率分别为74.7%、55.7%、38.5%、14.4%。可以推测术中淋巴结清扫枚数越多，越有可能发现转移淋巴结。RIZK等[14]对4 627例单独接受了食管癌切除术的食管癌患者进行了分析及随访，结果显示5年生存率受T分期影响，建议pT1切除大约10个淋巴结，pT2切除20个淋巴结，pT3/T4切除30个或更多的淋巴结以提高存活率。目前多数研究证实，淋巴结清扫数目与患者生存率相关，但是否对每一例食管癌患者进行广泛淋巴结清扫，还有待进一步研究。

2.2日本食管疾病协会(JES)食管癌N分期 JES的N分期系统是根据转移淋巴结所在区域进行划分。崔健等[15]分析了407例食管鳞癌根治性切除术的患者，发现胸段食管鳞癌淋巴结转移率为57.0%,胸上、中、下段食管癌淋巴结转移率分别为46.2%、55.3%和60.2%，各段的淋巴结转移率相似(P=0.319),主要为邻近淋巴结转移,其次是多级性和跳跃性淋巴结转移。李宾等[16]按照JES淋巴结分区的标准，对103例食管鳞癌患者进行淋巴结清扫,发现胸上段食管癌主要向左、右RLN转移，胸中段食管癌呈双向淋巴结转移，胸下段食管癌主要向胃左动脉旁和肝总动脉旁淋巴结转移。不难推断，肿瘤位置可能与淋巴结引流区域相关，以转移淋巴结区域划分N分期，对食管癌淋巴结清扫具有重要意义。

2.3食管癌根治术胸部淋巴结清扫中国专家共识 2017年，中国抗癌协会食管癌专业委员会制订了《食管癌根治术胸部淋巴结清扫中国专家共识(2017版)》[17]，该共识将食管癌胸部淋巴结划分为9组(第C201～C209组),并列出了与AJCC/UICC标准和JES标准的对应关系，推荐尽可能地清扫胸部所有分组淋巴结，重视对左、右RLN清扫。在满足淋巴结清扫范围及数目情况下，尽量避免或减少因淋巴结清扫所带来的损伤。虽然目前对淋巴结清扫的数目和位置仍有争议，但在减少清扫淋巴结所带来损伤的背景下，有必要尽可能地清扫淋巴结。不过，这依赖于技术的进步，也需要更多研究加以证实。

3 胸段食管癌的淋巴结清扫范围

3.1三野淋巴清扫术的优势 食管癌特殊的解剖结构使食管癌在疾病的早期就可能形成微转移灶。20世纪80年代，日本学者首先提出三野淋巴清扫，后逐渐推广为日本胸中上段食管癌治疗的标准术式[18]。三野淋巴结清扫增加了对双侧颈部淋巴结的清扫，包括双侧颈内静脉旁、双侧锁骨上淋巴结、双侧颈段RLN。该术式使术后病理分期更为准确，能降低复发率，改善预后。有研究表明，无论肿瘤的组织学类型及部位，三野淋巴结清扫术后总生存率较高，但结果需进一步研究证明[19]。DING等[20]一项meta分析显示，胸上、中、下段食管癌的颈部淋巴结转移率分别为30.7%、16.8%、11.0%。陈俊强等[21]研究发现，食管癌颈部淋巴结转移率为31.9%，认为颈部淋巴结转移是影响患者预后的危险因素。SHIMADA等[22]研究结果显示，食管癌三野淋巴结清扫术后淋巴结复发率为15%～35%，5年生存率为43%，提示三野淋巴结清扫术能够显著降低颈部淋巴结复发率，延长患者生存期。

3.2三野淋巴结清扫术与二野淋巴结清扫术的疗效对比 三野淋巴结清扫术增加了清扫淋巴结范围及数目，有助于N分期及提高阳性淋巴结检出率，但是否每一例食管癌患者都需行三野淋巴结清扫，仍具有争议。既往有研究发现，并不是所有的胸段食管癌均能在三野淋巴结清扫术中获益[23]。柳硕岩等[24]研究认为，淋巴结清扫方式是胸段食管癌患者的独立预后因素；对于胸上段食管癌患者，三野组相对于二野组更能延长术后5年生存率(53.2%vs. 34.1%)；对于胸中下段食管癌合并纵隔淋巴结转移，且淋巴结转移个数为1～6个的患者，三野组比二野组更能延长患者术后5年生存率(41.1%vs. 32.8%)。LI等[25]研究纳入400例胸中、下段食管癌患者，按1∶1的比例随机分配进行三野或两野淋巴结清扫术。结果显示，对于胸中、下段食管癌患者，总生存期与无病生存期无明显改善。由此提示，胸上的食管癌或伴有上纵隔淋巴结阳性的患者更适合行三野淋巴结清扫。

3.3术后并发症对比 虽然以上研究提示，患者行三野淋巴结清扫术更有可能获益，但三野清扫术后吻合口漏、喉返神经损伤等发生率及术后病死率较二野清扫术高[26-27]。WANG等[28]一项meta分析共纳入8项研究，涉及1 676例食管癌患者。结果表明，虽然三野淋巴结清扫可增加淋巴结数目，但在阳性淋巴结数目和总存活率方面，两者并无显著差异，且三野淋巴结清扫导致的术中失血和吻合口瘘发生率更高。KOTERAZAWA等[29]研究发现，胸腔镜食管切除术预防性颈淋巴结清扫不能提高长期存活率，且三野淋巴结清扫术后喉返神经麻痹风险增加。也有研究报道[30]，对颈部淋巴结阴性的食管癌患者行二野淋巴结清扫，与三野清扫比较，两者生存率无明显差异，且三野清扫术后并发症高于二野清扫；而对二野清扫术后颈部淋巴结复发转移者行二期颈部清扫，发现一期三野清扫和二期行颈部清扫的患者生存率无明显差异，但该结论仍需进一步研究证实。目前，可根据患者肿瘤位置及术前颈部淋巴结状态筛选出潜在获益的患者。对疑似颈部淋巴结转移者，可增加对颈部淋巴结的清扫，不仅防止手术扩大化，也提高了N分期准确性，延长了患者生存期，但目前大部分都是近期疗效研究，缺乏对远期疗效的观察[31]。

综上所述，是否常规行三野淋巴结清扫术，目前仍具争议，且针对早期食管癌，2种清扫方式哪种更加可行，仍需要大量随机对照研究加以证实。在临床上当患者出现颈部淋巴结转移时，一般提示病情较晚，预后较差，对于三野淋巴结清扫术的疗效如何，仍需要更多的前瞻性研究。

4 RLN在食管癌中的作用

RLN转移是食管癌淋巴结转移中较为常见的转移部位。有研究报道，食管癌RLN转移率为18%～43%[32]。刘玉等[33]回顾性分析了138例胸段食管鳞癌患者临床资料，共清扫淋巴结2 614枚，发现T1期患者左、右RLN转移率均为8.70%，T2～T3期左、右RLN转移率分别为17.39%和15.12%，认为在食管癌早期及可出现RLN转移。因此，早期食管癌患者也应重视对双侧RLN的清扫。

RLN所处位置特殊，其状态与颈部淋巴结关系密切。研究显示，RLN转移是颈部淋巴结转移的独立危险因素[34]。TABIRA等[35]的一项研究显示，RLN阳性者的颈部淋巴结阳性率(49%)高于阴性者(10.2%)。TANIYAMA等[36]研究发现，胸上段食管癌有33.3%的颈部淋巴结转移率，几乎每一例颈部淋巴结转移患者都有RLN转移，胸中段RLN转移者也易发生颈部淋巴结转移，肿瘤浸润深度越深，频率越高，其在T3组的概率上升到45.2%。在胸下段食管癌患者中，T3组的颈部淋巴结转移与RLN状态也密切相关。患者即便只有单侧RLN转移，也应行双侧颈淋巴结清扫术。LI等[37]研究发现，在RLN阳性患者中，胸部和(或)腹部阳性淋巴结大于4个是颈部淋巴结转移的另一个预测因素，认为食管下段癌伴RLN阳性或RLN阳性合并胸腹腔阳性淋巴结大于4个的患者，行三野淋巴结清扫的预后可能更好。

RLN在食管癌淋巴结清扫中有重要价值，并且对患者的颈部淋巴结转移及预后有重要意义。但食管癌患者有不同的临床背景，RLN能否作为颈部淋巴结转移的预测指标，还需要将来通过大量多中心、前瞻性研究来确定。

5 小 结

综上所述，对于哪种食管癌淋巴结清扫术式的清扫范围更规范、合理，以及N分期标准、前哨淋巴结等问题，临床仍有争议。临床医生如何选择食管癌淋巴结清扫的范围、程度等，需进一步规范化、标准化。在临床工作中需要结合患者具体情况，与术前新辅助治疗或辅助治疗结合，选择合理的术式给予个体化治疗，在清扫淋巴结的同时，最大限度地降低手术风险及复发率，提高远期患者生存率。