化学药物防治急性高原病的研究进展*

段坤坤综述，陈 倩，王 洁，朵德龙，王亚峰△ 审校

(1.青海大学医学院，青海 西宁 810001；2.青海省人民医院，青海 西宁 810007)

在医学上，高原指海拔大于2 500 m高地，具有低压、低氧等环境特点。常年居住在低海拔地区的人群在短时间内进入到高原环境，多会发生以头痛、恶心、呕吐、呼吸困难和睡眠障碍等症状为主的急性高原病(AMS)。AMS主要包括急性高原反应、高原脑水肿和高原肺水肿，若未得到及时治疗，可发展为高原心脏病等慢性高原病，严重时可致机体死亡。随着西部大开发战略的深入，前往高原地区旅游、工作的人数日益攀升，但AMS的高发使很多人对高原地区望而却步。虽然阶梯习服、低氧适应、器械辅助训练、氧预处理等AMS防治方法能显著降低AMS的发病率和严重程度，但其存在较大的局限性。化学药物以有效性和便利性著称，受到急进高原者的青睐，其代表药物是乙酰唑胺和地塞米松。除此之外，其他多种药物都具有AMS防治疗效。但不同的研究者对个别化学药物防治AMS的作用机制、疗效、安全性的观点不同。本文就此作一简要综述，以期为后续的化学药物防治AMS的相关研究提供有价值的线索。

1 泌尿系统药物

1.1乙酰唑胺 乙酰唑胺是唯一被美国食品药品监督管理局批准、可用于AMS防治的药物，其通过抑制肾近端小管的碳酸酐酶活性，减少碳酸氢盐重吸收，增加机体排尿量，引起代谢性酸中毒[1]，降低缺氧导致的呼吸性碱中毒程度，使血液酸化并刺激外周化学感受器，增加通气量，进而提高血氧饱和度。这被认为是乙酰唑胺发挥AMS防治作用的主要机制。除此之外，乙酰唑胺通过促进一氧化氮的释放，抑制缺氧性肺血管收缩，改善氧合，降低肺血管对缺氧的敏感度[2]，同时提高血浆非酶促抗氧化能力，降低低氧应激反应导致的血管损伤。也有研究报道了乙酰唑胺的不良反应，主要包括头痛、乏力、困倦和感觉异常等症状，这可能会降低乙酰唑胺的AMS防治效果。BRADWELL等[3]研究发现，在3 459 m海拔环境下，乙酰唑胺会对机体的运动耐力产生负面影响，这种影响在老年人群中更加明显。但有学者持有相反的观点，例如BRADBURY等[4]研究发现，在3 500 m海拔环境下，乙酰唑胺不会对机体的运动耐力产生影响。作者猜测可能是运动表现的测试方法和受试者年龄的不同，导致不同研究者得出了相反的结论，但乙酰唑胺确实能对老年人群的运动耐力产生影响，这可能与其肾清除率降低有关。

1.2醋甲唑胺 醋甲唑胺的作用机制与乙酰唑胺相似，还能因较高的脂溶性穿过血-脑屏障，增加中枢化学感受器对二氧化碳的敏感度，改善动脉氧合和通气量，并抑制活性氧簇(ROS)的产生，缓解缺氧疲劳和神经元氧化损伤。除此之外，醋甲唑胺能通过上调核因子相关因子2(Nrf2)促进抗氧化蛋白的表达，增强酶促抗氧化剂的活性[5]。高原低氧环境下，醋甲唑胺在增加机体动脉氧合和通气量方面与乙酰唑胺具有相似的效果，且能避免乙酰唑胺的部分不良反应[6]。SUBUDHI等[7]研究了醋甲唑胺与茶碱联合用药的AMS防治效果，发现其增加了机体的血氧饱和度，但并不能降低AMS的发病率，对机体的运动耐力也无影响。综上所述，作者认为血氧饱和度与AMS发病机制之间的联系仍需要深入研究证明，但醋甲唑胺能通过其药理学作用改善机体器官的病理学变化，能为AMS患者提供益处。

1.3螺内酯 螺内酯是一种醛固酮拮抗剂和低效利尿剂，作为AMS防治药物已具有数十年的历史。高原低氧环境下，机体醛固酮水平升高，水和钠离子的重吸收增加，导致水钠潴留和毛细血管渗漏，最终形成水肿。螺内酯通过与醛固酮竞争受体，促进水和钠离子的排出，改善高原脑水肿和高原肺水肿症状。但GONZALEZ-GARAY等[8]认为，螺内酯并不是目前常用的AMS防治药物，其对相关研究进行统计分析后也未得到螺内酯具有AMS防治效果的结论。除此之外，螺内酯起效较慢，且乙酰唑胺对AMS的防治效果显著优于螺内酯，这可能促使螺内酯在AMS防治方面的应用减少。除此之外，其他多数利尿剂并不适合作为AMS防治药物，其保钠排钾的作用可能会加重水钠潴留和水肿。

2 内分泌系统药物

2.1地塞米松 地塞米松和乙酰唑胺都是荒野医学协会推荐的AMS防治用药。地塞米松通过增加心输出量和外周氧气输送，改善缺氧导致的运动耐力受损，并促进内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达[9]，抑制缺氧性肺血管收缩，增加动脉氧合和通气量，缓解低氧性肺动脉高压症状。同时，地塞米松能抑制组胺的释放，发挥抗炎作用，降低血管通透性，缓解高原脑水肿和高原肺水肿症状。但地塞米松具有下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制毒性，长期服用有较大的不良反应，包括胃肠道反应和高血糖，在突然停药之后产生抑郁症的风险也将增大，因此，断药时应逐步降低剂量，不能突然断药，且不能作为儿童AMS的防治药物。

2.2布地奈德 布地奈德是一种吸入性的糖皮质激素类药物，其血浆药物浓度峰值和半衰期都小于地塞米松，主要在肺部发挥药理学作用，因此不存在全身性不良反应。但布地奈德的AMS防治作用仍存在争议。有观点认为，布地奈德能通过增加血氧饱和度，有效降低AMS的发病率[10]。相反观点认为，布地奈德并没有AMS防治作用[11-12]。BERGER等[13]研究发现，高原低氧环境下，即便是高剂量(800 μg/d)的布地奈德也不足以抑制缺氧性肺血管收缩。ZHU等[14]认为，吸入布地奈德虽然能降低心率，增加动脉血氧饱和度，但对缺氧导致的急性呼吸窘迫综合征没有预防作用。NEPAL等[15]认为，吸入布地奈德对轻症AMS具有防治作用，但对重症AMS不具备防治作用。作者认为,可能是在不同的研究中，布地奈德的防治时间和剂量不同、海拔上升的时间和高度不同，导致各研究者得出的结论具有较大差异。

3 循环系统药物

3.1曲美他嗪 曲美他嗪是一种抗心肌缺血药物，能将心肌细胞代谢方式由脂肪酸代谢转变为葡萄糖代谢，减少产生ATP所需的氧耗，提高心肌收缩功能和抗氧化应激能力。YANG等[16]研究发现，曲美他嗪显著改善了机体的心功能和高原疲劳状态，但对其他AMS症状没有影响，这与郭明等[17]的研究结果一致。但有学者持有不同观点，刘春伟等[18]研究发现，曲美他嗪不仅降低了疲劳症状的发病率，提高了机体在高原低氧环境下的运动耐力，还有效降低了AMS的发病率。综上所述，作者推测在高原低氧环境下，曲美他嗪可通过改善心功能提高机体的抗缺氧能力，能作为AMS的预防性用药，但其对AMS的治疗作用有限，并不能有效减轻AMS的严重程度，因此可能不适宜作为AMS的治疗性药物。

3.2硝苯地平 硝苯地平是常用的钙通道阻滞剂和血管扩张剂，是高原肺水肿防治的一线用药。高原低氧环境下，机体血压升高将对心脑血管产生不利影响，硝苯地平能通过阻滞钙离子内流，松弛支气管平滑肌，舒张肺血管，缓解低氧性肺动脉高压。SARADA等[19]研究发现，高原低氧环境下，预防性给药硝苯地平能减少大鼠肺部的低氧应激和血管渗漏，并抑制核因子-κB(NF-κB)的表达，降低炎症细胞因子的水平和血管通透性，减轻水肿。此外，氨氯地平同属于钙离子通道阻滞剂，与硝苯地平有着相似的作用机制，也是AMS防治的常用药物，能有效降低机体的收缩压，但降低舒张压的作用有限，常与其他药物联合用药。

3.3西地那非 西地那非属于磷酸二酯酶-5型(PDE-5)抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷水解，松弛肺动脉血管平滑肌，促进肺血管扩张，常用于低氧性肺动脉高压的防治[20]。但有学者持相反观点，CARTER等[21]研究发现，急性缺氧状态下，西地那非并不能降低机体高强度循环运动后的肺动脉压，也不能改善心血管功能和运动表现。但该试验的参与者均为高海拔地区的居民，其对高海拔环境的习服是否影响了研究结果尚不得而知，但给药剂量、给药时间、机体静息状态与运动状态的差异等都可能对试验结果造成较大影响。此外，西地那非的不良反应(如头痛)与AMS症状存在交叉，这对西地那非的防治效果产生不利影响，并对研究结果的准确性造成干扰。若AMS评分标准设置不合理，将会得出不同的研究结论。他达拉非作为另一种PDE-5抑制剂，与西地那非有着相似的药理学作用，但受PDE-5抑制剂不良反应的影响，其AMS防治疗效仍需要深入的研究证明。

3.4波生坦 波生坦属于非选择性内皮素(ET)受体拮抗剂，是治疗低氧性肺动脉高压的常用药物。ET-1产生于血管组织，是最有效的血管收缩剂之一。高原低氧环境下，ET-1通路激活使肺血管收缩，促进肺动脉高压的发生。波生坦能通过ET-1受体拮抗作用，抑制肺血管收缩，降低肺动脉压。但波生坦的血管舒张作用仅限于肺循环，对右心室收缩和全身血流动力学没有显著影响[22]。此外，波生坦能降低机体排尿量和自由水清除率，这打破了高原适应过程排尿增加的状态，可能会影响到高原肺水肿的治疗效果，并促进AMS的发生。综上所述，作者认为这些因素可能降低了波生坦的AMS防治效果。

3.5酚妥拉明 酚妥拉明属于非选择性α受体拮抗剂，具有舒张血管、降低血压、减轻心脏负荷、提高泵血功能的作用，还能通过缓解支气管痉挛，降低气道阻力，改善机体通气量。高原低氧环境下，机体交感神经兴奋，α肾上腺素能受体激活，血管内皮依赖型舒张功能受损，导致血管功能障碍[23]，而酚妥拉明能通过抑制α1、α2受体活性，减少血管内皮功能受损，发挥心肺保护作用。王顺琴等[24]研究采用酚妥拉明和多巴胺联合用药治疗高原性心脏病合并肺动脉高压，发现其有效率显著高于常规治疗组，主要症状及体征的改善时间也显著缩短，具有较好的临床疗效。

4 呼吸系统药物

4.1氨茶碱 氨茶碱的主要药理学活性分子是茶碱，属于非选择性PDE抑制剂，具有松弛呼吸道平滑肌、增强呼吸肌收缩力的作用，常作为平喘药使用。高原低氧环境下，茶碱能降低脑血流量和微血管通透性，刺激呼吸中枢，抑制炎症细胞因子和降低肺动脉压，缓解高原水肿症状。除此之外，茶碱能减轻头痛、疲劳、睡眠障碍等AMS症状，但对AMS发病率的影响较小，因此在实际AMS防治过程中，茶碱常与其他药物联合用药。已有研究证明，茶碱与安贝生坦[25]联合用药，能显著改善机体在低氧状态下的运动耐力；茶碱与泼尼松[26]、红景天和地塞米松[27]联合用药，也能取得良好的AMS防治效果。

4.2沙美特罗 沙美特罗是一种长效β2受体激动剂，能通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，促进气道平滑肌舒张，降低微血管通透性和肺动脉压，改善高原肺水肿和高原脑水肿症状，常与糖皮质激素类联合用药。沙美特罗和氟替卡松常用于AMS的防治，其中沙美特罗可能通过改变肺内钠离子转运，促进肺泡液的清除，减轻肺水肿。此外，沙美特罗和氟替卡松联合应用具有较高的安全性，适用于儿童用药[28]。虽然有学者对此持怀疑态度，认为联合用药与单独用药并不存在安全性差异[29]，但目前的主流观点认为，联合用药具有更好的疗效和安全性。沙美特罗已广泛应用于高原地区儿童AMS的防治。

5 神经系统药物

5.1布洛芬 布洛芬属于非甾体抗炎药，能通过抑制环氧化酶(COX)的活性抑制前列腺素的产生和酶级联反应，发挥高原头痛的防治作用。BASARAN等[30]研究发现，低氧环境下，通气适应能增加机体的血氧饱和度，但布洛芬降低了机体对低氧的通气适应，并推测布洛芬可能通过调节炎性反应，而不是通过改善机体的血氧饱和度来发挥AMS防治作用。XIONG等[31]研究发现，高原低氧环境下，布洛芬组与安慰剂组的血氧饱和度没有显著差异，这也间接证明了上述观点的合理性。此外，布洛芬显著降低了急性高原反应的发病率和严重程度，但其效果稍逊于乙酰唑胺[32]，可作为乙酰唑胺和地塞米松的替代药品。但低氧条件下服用布洛芬会导致胃肠道出血的风险增大，还会发生肾损伤等不良反应。除此之外，布洛芬可能只是通过抑制头痛，掩盖了AMS症状，其AMS防治作用仍需要更深入的研究证明。

5.2氟西汀 氟西汀属于5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，能通过选择性抑制5-HT转运体的活性，减少突触前膜对5-HT的再摄取，使5-HT效应增强，发挥抗抑郁作用。KANEKAR等[33]研究发现，氟西汀在常氧环境下具有较好的抗抑郁作用，但对生活在高原低氧环境或患有慢性缺氧疾病的患者没有显著疗效，因此作者认为氟西汀并非通过抗抑郁活性发挥AMS防治作用。已有研究表明，高原低氧环境增加了肺部5-HT的释放，经5-HT转运体内化后能诱导肺血管收缩和肺血管重构，最终引起低氧性肺动脉高压的发生[34-35]。而神经系统和肺部5-HT转运体的互补脱氧核糖核酸具有100%同源性，氟西汀能通过降低肺部5-HT转运体的表达，抑制肺血管收缩和肺血管重构，降低肺动脉压。

6 小结与展望

随着西部大开发战略的深入，到高原地区学习、工作和旅游的人数大幅攀升，但AMS的高发使很多人对高原地区望而却步，因此尽快发现特异、有效的AMS防治药物成为现代高原医学研究的重中之重。目前，部分化学药物以起效快、疗效好而被用作AMS防治的一线药物，但有学者得出了不同的研究结果，作者猜测可能是不同的研究异质性较大，具体体现在以下多个方面。(1)AMS诊断标准不同：很多研究采用了AMS路易斯湖国际诊断计分系统，未采用该计分系统的研究可能受到较大的主观性影响；此外，血氧饱和度等其他指标不能反映出药物防治AMS的疗效。(2)参与者纳入和排除标准不同：如性别和年龄不同、是否有AMS病史等。(3)试验环境不同：如海拔高度和上升时间的不同、模拟高原环境与真实高原环境的差异等。(4)给药标准不同：如给药剂量、给药时间和治疗时间不同等。(5)其他因素：如未能充分考虑到药物不良反应与AMS症状的交叉情况等。在后续的AMS防治药物研究中，应充分考虑到上述因素对试验结果的影响，排除无关因素的干扰，确保试验结果的准确性。除此之外，目前很多药物缺乏大规模的随机、双盲临床对照试验，限制了其在临床的进一步应用。但随着相关研究的深入和网络药理学等学科的迅速发展，药物-靶点-疾病通路逐渐被发现，根据药物作用靶点筛选可能具有药理学活性的化合物分子方法成为药物研究的有力工具，未来有望阐明高原低氧环境导致AMS的具体分子机制，并发现特异、有效的AMS防治药物。