平阳霉素致药物性肺损伤1例分析

汪星辉，王凤玲，胡 娟，孟祥云

(安徽医科大学附属合肥医院/合肥市第二人民医院药学部，安徽 合肥 230011)

近年来，随着新型抗肿瘤靶向药物和生物制剂的不断上市，药物性肺损伤的发生率呈逐年升高趋势[1]。与药源性肝肾损伤相比，药物性肺损伤还未引起医学界的重视，其因临床表现多样、无特异性症状，常被误诊或漏诊。临床医生和临床药师应引起关注。现对1例恶性淋巴瘤应用平阳霉素致药物性肺损伤的患者进行分析。

1 临床资料

1.1基本信息 患者，男，50岁，身高162 cm，体重80 kg，因“发现左颈部淋巴结肿大2年，发热2周”入院。2018年4月患者左颈部淋巴结无痛性肿大，经穿刺病理检查确诊为“弥漫大B细胞淋巴瘤”，后一直中药治疗，效果不佳。自诉病程中至外院局部注射平阳霉素，于左颈部淋巴结注射累计20余次，腋窝淋巴结注射3次，具体剂量不详。随后开始间歇性发热，热峰达39.0 ℃，予布洛芬抗感染退热治疗，效果不佳。2020年11月16日起，患者左侧颈部淋巴结与腋窝淋巴结进行性增大，伴有疼痛；11月18日正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查显示：左侧颈部、锁骨区、左侧腋窝、纵隔血管前间隙多发肿大淋巴结，内见液化坏死；两肺透亮度减低伴弥漫性片絮模糊影，血糖(HBG)代谢轻度增高。现患者仍偶有发热，于2020年11月19日入院治疗。入院查体无异常，体温36.3 ℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率85次/分。血常规：白细胞(WBC)8.27×109L-1，中性粒细胞绝对计数(ANC )6.33×109L-1↑，血红蛋白(HGB)123 g/L↓，血小板(Plt)170×109L-1，C反应蛋白(CRP)217 mg/L↑。入院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤、肺损伤、软组织感染。

1.2治疗过程 2020年11月20日(入院第2天)，患者晨发热，最高体温达37.8 ℃，诉胸闷气促，无咳嗽、咳痰，左颈部淋巴结及腋窝淋巴结触及肿大，血常规：WBC 6.14×109L-1，ANC 4.54×109L-1，HGB 112 g/L↓，Plt 184×109L-1，CRP134 mg/L↑，红细胞沉降率(ESR) 104 mm/h↑；血生化：谷丙转氨酶(ALT) 13.1 U/L，谷草转氨酶(AST)16.3 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)512 U/L↑，肌酐(Cr)50 μmol/L↑，血尿酸(UA)261 μmol/L，K 3.33 mmol/L↓，Na 132.6 mmol/L↓，Cl 94.6 mmol/L↓，Ca 1.97 mmol/L↓。血清抗体检测示正常，血气分析：血氧分压(PO2)56 mm Hg↓，心电图示窦性心律，心脏彩色多普勒超声未见异常。结合两肺弥漫性片絮模糊影，经院内会诊，考虑药源性肺损伤可能性大。开始给予甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg每天2次静脉滴注)抗炎和吸氧通气支持治疗，辅以补液、调节电解质、护胃等对症支持处理，并行血培养。入院第4～5天，患者偶有发热，体温最高达38.2 ℃，胸闷气促稍缓解，肿大淋巴结较前缩小，复查血常规、电解质示正常，血培养5 d未见细菌生长，继续予糖皮质激素抗炎、吸氧通气支持。入院第6～8天，患者近3 d无发热，PO2恢复正常，胸闷气促症状明显缓解，多排CT胸部平扫显示两肺弥漫渗出性病变基本吸收，肺损伤明显改善，血清病原体检测示EB病毒阴性。入院第9天起患者开始采用R-CHOP方案化疗，并于2020年11月30日治疗结束出院。

2 讨 论

2.1患者药物性肺损伤的诊断分析 药物性肺损伤是药物在呼吸系统出现不良反应的总称，约占药物不良反应的7%，是导致弥漫性肺病的主要原因，可呈现为间质性肺炎、肺纤维化、肺哮喘和肺水肿。引起药物性肺损伤的药物几乎涵盖所有种类，其中抗肿瘤药物涉及较多，如抗肿瘤靶向药物、细胞毒药物、分子靶向制剂等[2-3]。因个体差异、无特异性病症，药物性肺损伤的诊断较为困难，尚缺乏“金标准”，临床实践中多为疑诊，一般要结合用药史、临床症状、影像学和实验室检查并排除肺部感染等确诊[4-5]： (1)近期存在可能导致肺损伤的药物治疗史；(2)通常有发热、干咳、呼吸短促等症状，发热常为首发症状，但无特异性；(3)多数患者伴有低氧血症，表现为气促、胸闷；(4)影像学表现是诊断重点，两肺弥漫性磨玻璃影或斑片状浸润影为典型表现；(5)痰培养、血培养等排除感染性疾病可能，心电图、心脏彩超排除心源性肺水肿；(6)若合并有肝肾功能损害、LDH增高要怀疑药物性肺损伤。

平阳霉素为博来霉素族广谱抗肿瘤抗生素，可用于颈部鳞癌、皮肤癌、恶性淋巴瘤、血管瘤等良恶性肿瘤的治疗，因疗效确切、安全、简便、骨髓抑制小，过去得到了广泛应用[6]。其说明书和药典用药须知已明确的不良反应主要有发热、皮肤反应色素沉着、胃肠道反应、皮疹，肺部症状肺炎样病变或肺纤维化出现率低于博来霉素[7]。根据文献报道，发热是应用平阳霉素后最常见的不良反应，发生率为20%～50%，大多为低热，可自行恢复正常，少数会持续反复[8]。国内病例回顾性研究报道，平阳霉素在抗癌治疗中肺毒性反应也相对较常见，发生率为3%～10%，早期常表现为间质性肺炎[9]。同时，多项应用平阳霉素治疗良恶性肿瘤的病例研究发现，肺毒性反应的发生与患者的年龄和用药总量密切相关，与用药间隔时间基本无关，临床治疗中需控制用药剂量，严密监测[9-10]。

该患者为恶性淋巴瘤患者，入院治疗前曾注射使用平阳霉素累计20余次，具体用药剂量不详，后开始间歇性发热，多呈中低热，出现动脉血氧分压低、胸闷气促情形，PET-CT影像学显示为典型的两肺弥漫性片絮模糊影，且伴肾功能轻度异常，乳酸脱氢酶增高，血培养和EB病毒等病原体检测基本排除细菌和病毒性感染可能，CRP指标升高考虑与软组织感染有关，心电图和心脏彩超排除心源性肺水肿可能。对照以上药物性肺损伤的诊断参考标准及平阳霉素相关病例文献报道，考虑药源性肺损伤的可能性大，患者平阳霉素累积用量可能较大，增加了肺损伤的发生风险。

2.2患者药物性肺损伤的治疗分析 平阳霉素说明书明确了肺损伤的处理措施：患者如出现咳嗽、呼吸困难等肺炎样症状，同时胸部X线片出现异常，应停止给药，给予甾体激素和适当的抗生素。病例报道总结的处理方式为：一旦疑诊药物性肺损伤，首先须立即停用可能的致病药物，及早使用糖皮质激素治疗，同时根据患者的症状和严重程度对症处理，对激素敏感性差者，必要时可使用环孢素等免疫抑制剂[11-12]。轻症患者可口服泼尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)或静脉注射甲泼尼龙40～120 mg/d，伴有呼吸困难症状的可给予吸氧通气支持。重症患者可增加甲泼尼龙剂量至500～1 000 mg/d，连用3 d，后减量为1 mg/(kg·d)。大部分患者经激素治疗后逐渐恢复，预后较好，少部分发展为慢性肺纤维化患者预后较差[13-14]。

本例患者入院后立即给予甲泼尼龙[80 mg/d，1 mg/(kg·d)]抑制炎性反应，辅以吸氧通气支持改善呼吸短促症状和补液、调节电解质等对症处理，治疗策略和用药剂量与上述文献报道基本一致，总体较为合理。经糖皮质激素治疗后，患者发热、呼吸困难等症状明显改善，肺部弥漫性炎性渗出基本吸收，提示治疗有效，验证了糖皮质激素在治疗药物性肺损伤中的重要价值。

随着新型药物的不断问世，药物性肺损伤已非少见，应引起医生和临床药师的关注和重视。药物性肺损伤无特异性症状，诊断困难，多数为疑诊，需依据用药史、临床症状、影像学和实验室检查并排除病原体感染综合判断。怀疑为药物性损伤需立即停用致病药物，尽早给予糖皮质激素治疗和对症处理是改善肺部病变、决定患者预后的关键。患者治疗期间应用可能导致药源性肺损伤的药物，临床药师应予以重点监测，尽早制定用药监护计划，保障用药安全。