幽门螺旋杆菌感染与2 型糖尿病的相关性分析

李艳，闫蘅

(北京市第二医院综合内科，北京 100031)

0 引言

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是最常见的人类病原体之一，可导致胃肠道疾病，包括单纯性胃炎，胃溃疡和胃恶性肿瘤。在某些情况下，例如免疫缺陷和潜在疾病，它可能成为机会性感染的问题。近年来，不同的研究表明Hp 在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中比健康个体或非糖尿病患者更普遍，原因是与Hp 感染引起的炎症和炎性细胞因子的产生以及该细菌的不同激素失衡相关[1]。然而，来自不同研究的证据存在争议。人们对幽门螺旋杆菌感染是否降低或诱发2 型糖尿病的风险提出质疑。本研究旨在探讨Hp 感染与T2DM 的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取在2017 年1 月至2018 年12 月在北京市第二医院综合内科就诊的T2DM 患者112 例，作为研究对象，其中男性65 例，女性47 例，平均(62.63±12.14)岁。同期我院进行体检的健康人群110 例，作为对照组，其中男性59 例，女性51例，平均(61.63±13.26)岁。

1.1.1 T2DM 患者纳入标准

(1)年龄≥20 岁；(2)符合世界卫生组织(WHO)1999 年所制定的2 型糖尿病的诊断标准。

1.1.2 非T2DM 人群纳入标准

(1)年龄≥20 岁；(2)未被诊断为任何类型糖尿病。

1.1.3 排除标准

(1)1 型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；(2)糖尿病急性并发症患者如酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、低血糖昏迷；(3)合并严重肝肾疾病者；(4)合并严重心脑血管疾病者；(5)3 个月内接受抗幽门螺旋杆菌治疗或已使用过抗生素、铋剂、质子泵抑制剂等药物者；(6)饮酒史，男性乙醇含量＞140g/周，女性＞70g/周。

1.2 方法

1.2.1 Hp 检测

利用碳13 尿素呼气试验(13C-urea breath test，13C-UBT)检测Hp，受试者需早上空腹或禁食8 小时以上。维持正常呼气，先收集0 分钟呼气，用80～100mL 常温水服用尿素(13C)胶囊一粒，按要求收集服药30 分钟的呼气，在相应仪器上进行13C-UBT 测定，结果以超基准值DOB 表示，诊断标准为DOB ≥4.0 为阳性，DOB 值＜4.0 为阴性。

1.2.2 非酒精性脂肪肝检查

应用飞利浦EPIQ5 彩色多普勒超声诊断仪，由同一专业人员进行腹部多普勒超声检查。脂肪肝诊断符合2010 年中华医学会肝脏病学会标准[2]，经腹部超声检查具备以下异常表现2 项以上者可诊断脂肪肝：(1)肝脏近场回声增强、远场回声减弱；(2)肝脏实质回声致密、强于肾脏实质；(3)肝内血管和胆道结构显示不清。

1.2.3 由专人测量及记录患者的一般情况

年龄、性别、吸烟史、饮酒史、身高、体重，计算体重指数(body mass index,BMI)。采集空腹12 小时后清晨抽取肘正中静脉血，使用贝克曼AU5800 全自动生物化学分析仪测定总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglycerides,TG)、血 尿酸(blood uric acid,UA)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)。采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件建立数据库进行分析。符合正态分布及BMI、HDL-C、TG、FPG 经对数转换后(ln)呈正态分布的计量资料以均值±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验。计数资料采用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。应用Logistic 回归分析Hp 感染与T2DM 的相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同人群Hp 感染的患病率

本研究共纳入T2DM 患者112 例，同期健康体检对照组110 例，2 组在性别、年龄方面无统计学差异。在T2DM 组中Hp 阳性例数为58 例，阳性率为51.8%；在对照组中Hp 阳性例数为39 例，阳性率为35.5%。2 组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 不同人群Hp 感染率比较

2.2 T2DM 患者Hp 感染组与非感染组相关指标比较

T2DM 患 者Hp 感 染 组 与 非 感 染 组 比 较，BMI、UA 降低(P＜0.05)，有统计学意义；年龄、性别、吸烟史、合并非酒精性脂肪肝、TCH、LDL-C、HDL-C、TG、FPG、HbA1c 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 采用Logistic 回归模型进行分析

以是否有Hp 感染为因变量，以上述有统计学意义的因素为自变量。结果表明Hp 感染与T2DM 患者BMI、UA 降低有一定的相关性。见表3。

3 讨论

Hp 是一种单极、多鞭毛、螺旋形弯曲的细菌，可通过粘附素，连接上皮细胞，避开胃液的伤害在胃黏膜表面进行繁殖。Hp 感染在人类中普遍存在，与多种因素相关，譬如地区、年龄、水源、卫生状况等。Hp 感染和T2DM 都表现出重大的全球公共卫生负担。T2DM 与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗是引起代谢异常的主要潜在机制，并且已提出Hp 感染是促成因素。

本研究通过对112 例T2DM 患者及110 例健康体检人群Hp 感染调查发现，T2DM 患者的Hp 感染率高于健康人群，这与既往研究结果一致。国内一项纳入3,0810 例受试者的横断面研究[3]，通过碳14 尿素呼气试验测量Hp 状态；通过逻辑回归进行相关分析，对性别、年龄、体质量指数、吸烟、饮酒、糖尿病家族史和抗生素的使用进行多变量调整后，发现在中老年人群中，Hp 感染的T2DM 患病率较高。一项包括79 项研究，共57,397 人的荟萃分析表明[4]，DM 组的幽门螺杆菌感染率(54.9%)明显高于非DM 组的(47.5%)(OR=1.69，P＜0.001)；T2DM 组与非DM 组比较，差异有统计学意义(OR=2.05，P＜0.05)，而1 型糖尿病组与非DM 组比较，差异无统计学意义(OR=1.23，P＞0.05)。这种差异可能与某些炎症因子及基因相关。Nasif WA[5]等对比100 名T2DM 患者及50 名健康对照受试者，使用ELISA 测量血清8-OHdG 和Ox-LDL 水平，得到8-OHdG 和Ox-LDL 水平增加的结果，该结果表明Hp 感染与T2DM 和ROS 的产生增加之间的机制联系，并且可以作为动脉粥样硬化高风险的重要预测因子。国外一项研究[6]，对比了174 名T2DM 患者与185 名健康人，通过幽门螺旋杆菌cagA 特异性引物扩增，从血液样本中提取DNA；通过扩增难治性突变系统-聚合酶链反应，检测MBL rs1800450和TNF-α rs1800620 基因分型，结果显示Hp 感染与MBL rs1800450 AA 基 因 型 和TNF-α rs1800620 GG 基 因 型 密 切相关。

表2 T2DM 患者Hp 感染组与非感染组相关指标比较

续表2

表3 Logistic 回归分析结果

Hp 作为最常见的感染之一，与体重指数及血糖水平之间的关联和先前的研究不一致。此外，关于Hp 感染与血脂谱之间的关系亦存在矛盾报道。

既往一项调查中国人群中Hp 感染的流行情况及其与BMI 的关系的研究，入选8820 名参与者，通过碳13 尿素呼气试验检测Hp 感染的患病率，其中3859 名(43.8%)为Hp 阳性，Hp 阳性参与者的代谢特征比Hp 阴性参与者更不利；高BMI与感染Hp 风险增加有关[7]。但是，我们的研究发现，Hp 感染的T2DM 患者BMI、UA 更低，但在年龄、性别、吸烟史、合并非酒精性脂肪肝、血脂、血糖控制水平方面，两组人群并无明显差异。

中国多省参与的一项队列前瞻性研究，对45～74 岁无糖尿病的参与者进行10 年随访，在2085 名无糖尿病的参与者中，有1208 名(57.9%) 患有Hp 血清反应阳性，经过多变量调整后，Hp 血清阳性与降低糖尿病风险相关(RR=0.78[95%C I0.63,0.97],P=0.022)[8]。来自一项伊朗的横断面研究，共纳入1300 名受试者，采用Hp 血清IgG 检测，结果发现Hp 感染与血糖、血脂、血压无关[9]。Fan N[10]等研究人员通过对2,1456名受试者进行14C 尿素呼气试验检测Hp 感染，并通过超声诊断非酒精性脂肪肝，调整了包括年龄、性别、BMI、血压和血脂谱在内的混杂因素后，结果发现Hp 感染与总人群中非酒精性脂肪肝风险无关。另一项来自韩国的研究，纳入1,7028名无症状健康成人，使用血清免疫球蛋白G 检测确定Hp 感染状态，使用C-反应蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比率和血小板/淋巴细胞比率评估全身炎症，经过混杂因素调整，结果显示Hp 的慢性感染与各种炎症指标物无关[11]。

在现实的临床中，多项前瞻性研究表明，Hp 根除治疗影响糖尿病血糖控制。近期的一项前瞻性病例对照研究，比较了40 名Hp 感染患者和20 名Hp 抗原阴性的匹配参与者，根除治疗方案采用奥美拉唑、克拉霉素和阿莫西林，在治疗前和治疗后2 个月对患者进行评估，根除Hp 的常规治疗可以改善碳水化合物代谢，这可能与GLP-1 分泌的增加有关[12]。另一项多中心前瞻性观察研究，招募了144 名受试者，最后分析了119 名(85 名非糖尿病和34 名糖尿病患者)，根除方案是标准剂量的质子泵抑制剂、阿莫西林和克拉霉素7 天的三联治疗法，治疗4 周后进行尿素呼气试验，收集各种临床和实验室数据以确定与成功根除相关的因素，最后发现糖尿病本身不是影响Hp 根除的主要因素，然而，不良的血糖控制可能有害的影响Hp 的根除[13]。

综上所述，本研究中2 型糖尿病患者Hp 感染率高，与其BMI、UA 降低相关，而与血脂、血糖控制水平无关。

本研究存在的一些局限：第一，本研究选取的部分患者已经应用胰岛素治疗。胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的重要病理生理特征，糖尿病与胰岛素抵抗之间的关系是不可否认的。Hp 感染与胰岛素抵抗之间的关系需要更大规模的研究进一步证实。第二，临床中检测Hp 的方法有多种，不同检验方法可能影响研究结果。第三，糖尿病合并血脂代谢异常可能受遗传、激素调节、环境、个体差异等多方面因素的影响，本研究部分患者已经使用调节血脂代谢药物，可能对结果产生影响。本文对幽门螺旋杆菌与2 型糖尿病相关性的研究和阐释可能会对解决备受争议的两者之间的问题提供依据和诊治思路。在T2DM 的患者中评估Hp 感染的可能性，以使患者的医疗过程更加谨慎。