一例颅内布鲁杆菌感染患者的用药分析及药学监护

胥甜甜，占雅静，鲁 琼，原海燕，屈 健*

(1.南昌大学第一附属医院药学部，南昌 330006;2.中南大学湘雅二医院神经内科，长沙 410000；3.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 410000)

人类布鲁氏菌病是由布鲁杆菌所致的一种动物源性感染疾病，人类通过接触感染动物(绵羊、牛、山羊、猪或其他动物)的体液或摄入源自这些动物的食品(如未经巴氏消毒的奶和奶酪)而被感染。该病是全世界最普遍的人畜共患病之一[1]。神经布鲁氏菌病是一种罕见的并发症，涉及中枢神经系统，最常见的是脑膜炎和脊髓炎。本文通过介绍临床药师为一例布鲁杆菌颅内感染患者提供药学服务的过程，探讨临床药师针对此类患者如何实现安全、有效、合理用药。

1 病例资料

患者，女，43岁，身高150 cm，体质量50 kg，以“头痛、呕吐半个月，意识障碍2 d”为主诉入院。患者1个月前无明显诱因出现头痛，伴有恶心、呕吐、全身乏力不适、多汗，半个月后出现言语混乱、答非所问、自主睁眼、口吐白沫、大小便失禁等。发病以来，患者精神状态、体力情况、食欲食量均较差，睡眠情况一般，近半个月体质量下降约2 kg。于2019-04-22入住中南大学湘雅二医院神经内科。体温36.1 ℃，心率59次/min，呼吸20次/min，血压98/64 mm Hg，心、肺、腹检查(-)。神清，语利，颈项强直，颌下4横指，Kernig征可疑。脑脊液压力为200 mm H2O，脑脊液生化：葡萄糖2.59 mmol/L，氯化物119.4 mmol/L，蛋白质定量741.24 mg/L；脑脊液常规：无色、透亮，革兰氏染色未见细菌，墨汁染色阴性(-)，细胞总数130×106/L，白细胞数120×106/L，单核细胞占比0.92，多核细胞占比0.08。入院诊断：病毒性脑膜脑炎？

2 治疗经过

患者住院期间的重要信息及治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴

3 治疗方案分析及用药监护

3.1 抗感染方案分析 根据患者病史、临床体征、影像学及实验室检查结果，初诊为病毒感染。单纯疱疹病毒感染是散发性脑炎最常见的病因[2]，如果患者具有原因不明的脑炎，应该尽快采用阿昔洛韦经验性治疗[3]，早期治疗至关重要，能显著减少病死率和并发症发病率。该患者给予阿昔洛韦500 mg，ivgtt，q8 h治疗合理。但抗病毒治疗5 d后患者病情无好转，根据脑脊液异常特点，结合乏力、盗汗等症状，考虑结核感染的可能。一旦怀疑结核性脑膜炎，迅速评估不能确立其他诊断时，应立即开始经验性抗结核治疗[4]。根据药物药动学/药效学特点，开始治疗结核性脑膜炎时为“强化治疗期”，应实施由4种药物组成的方案，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，再加上一种氟喹诺酮类药物(如莫西沙星、左氧氟沙星)或1种氨基糖苷类药物，qd，连用2个月。临床药师建议使用异烟肼注射液600 mg，ivgtt，qd+利福平胶囊600 mg，po，qd+吡嗪酰胺片0.5 g，po，qd+左氧氟沙星注射液0.6 g，ivgtt，qd，医师接受建议。

但治疗24 d后患者病情未见明显好转，且肝功能出现异常。根据二代测序和血清布鲁杆菌抗体阳性结果，结合患者春节期间宰羊史，诊断为布鲁杆菌感染。颅内布鲁杆菌感染治疗方案主要有两种，见表1[5]。

表1 颅内布鲁杆菌感染治疗方案及药物分布特点

药师参与治疗方案的制订。根据感染部位及药物特点，考虑患者肝功能出现异常，使用低剂量利福平治疗；患者无头孢菌素过敏史，建议使用多西环素100 mg，po，bid+利福平450 mg，po，qd+头孢曲松钠2 g，ivgtt，q12 h，医师接受建议。抗布鲁杆菌感染治疗后，患者头痛、呕吐逐渐好转，肝功能指标逐渐下降。治疗34 d后，头孢曲松钠注射液用足1个月后，患者情况稳定，复查脑脊液、血常规、肝功能等指标，均比较正常且稳定，建议出院后完成抗颅内布鲁杆菌治疗疗程(3个月)后复查。

3.2 药学监护方案 整个诊疗过程中用药种类较多，需做好用药监护，以保证药物治疗效果，减少药品不良反应(ADRs)的发生。

3.2.1 协助医师做好ADRs监测 抗结核药物容易引起ADRs，包括肝功能障碍(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺)、血象变化(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺)、周围神经炎(异烟肼)、高尿酸血症(吡嗪酰胺)等，交待医师在用药过程中应密切监测肝功能、血象等实验室指标。抗结核治疗后的第10天，患者有频繁呕吐，丙氨酸转氨酶240.5 U/L，天冬氨酸转氨酶254.2 U/L，考虑抗结核药引起的肝损伤。药物性肝损伤的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)[6]，根据RUCAM 量表计算患者的用药情况与肝损伤之间的关系，结果>8 分，提示抗结核药的使用与患者肝损伤极为相关。依据药物性肝损伤的严重程度分级，属于重度肝损伤，需启动护肝治疗，如肝功能指标进一步异常，则建议停药。临床药师建议使用注射用还原型谷胱甘肽2.4 g，ivgtt，qd，复方甘草酸苷注射剂120 mg,ivgtt,qd进行护肝治疗，治疗后肝功能指标逐渐下降。

3.2.2 提醒护士注意药物滴注时间 使用注射用阿昔洛韦抗病毒治疗，告知护士阿昔洛韦宜缓慢滴注，以避免发生肾小管内药物结晶沉淀引起急性肾衰竭，要求每次滴注时间应>1 h。静脉滴注头孢曲松钠和左氧氟沙星过程中，不宜过快，时间至少为30 min，以减少ADRs的发生。

3.2.3 帮助患者明确服药时间及注意事项 阿昔洛韦治疗期间鼓励患者大量饮水以利其排泄，在治疗过程中需监测肾功能。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是一线口服抗结核药，交代患者利福平和吡嗪酰胺宜清晨空腹顿服。口服多西环素抗布鲁杆菌治疗，建议以足够的液体送服，并采取站立姿势，或与食物同服，以减少发生食管刺激和溃疡的风险。告知患者服用利福平后尿液、汗液、痰液、泪液可能变成红色或橙色，属正常现象。

4 讨 论

布鲁杆菌是一种G-菌，属于需氧菌，细胞内寄生。布鲁杆菌感染引起的布鲁氏菌病是一种人畜共患性全身传染病，其临床症状与流行性感冒类似，主要表现为发热、多汗、骨关节痛、乏力、体重减轻和抑郁等[7]。体格检查表现多变且不具有特异性，临床医师可观察到患者肝、脾、淋巴结肿大等[8]。患者症状可在数日至数周内发展，潜伏期一般为 1～4 周，平均为 2 周，部分病例潜伏期更长。中枢神经系统布鲁氏菌病的临床表现迥异，影像学改变无特异性，该病尚无统一且完善的诊断标准[9]，因此，需在相关临床表现及检查结果基础上紧密结合患者的既往史协助诊断。在实际临床工作中，若患者存在不明原因发热和上述非特异性症状，且有可能的暴露源时(如接触动物组织、摄入未经巴氏消毒的奶或奶酪)，则应考虑布鲁氏菌病的可能。

布鲁杆菌主要在细胞内繁殖，多数抗菌药物细胞穿透能力较弱，治疗颅内布鲁杆菌感染的药物需要克服血脑屏障，普通药物难以进入细胞内杀死细菌，单一药物也难以杀死细菌，故布鲁氏菌病难以根治且易复发，应规范、足量、多疗程用药，并选择脂溶性好、具有较强细胞穿透性和血脑屏障穿透作用的抗菌药物联合用药。目前我国《布鲁菌病诊疗专家共识》推荐的常用的药物有利福平、多西环素、头孢曲松钠、复方磺胺甲唑等，治疗持续时间通常比较长(不少于4个月)，且需根据患者的临床症状和体征进行个体化调整，治疗应该持续至脑脊液指标恢复正常。疗程结束后若出现症状复发，重复1个疗程的标准方案大多能成功治愈，若出现第2次或第3次复发，则应选择其他治疗方案[10]。

5 小 结

在诊疗过程中，及时评估初始经验性治疗效果、明确病原菌很重要，本例患者在二代测序检测出布鲁杆菌后，对其进行针对性的抗布鲁杆菌治疗，患者情况和脑脊液生化指标等才有明显的好转。二代测序是一种新兴的高通量测序方法，可以快速地对DNA或RNA样本的碱基进行测序，目前已经被报道用于细菌[11]、真菌[12]、病毒[13]等多种感染性疾病的诊断。

该患者入院后经过抗病毒、抗结核、抗布鲁杆菌、保肝等综合治疗，虽然治疗过程曲折，最终病情得到有效控制，血象恢复正常，肝功能明显好转。在治疗过程中，临床药师注重与医师、护士、患者的沟通，协助医师针对性用药，结合患者情况(感染部位、肝肾功能等)及药物药动学/药效学特点，制订用药方案，进行用药分析和用药教育等，配合临床医师做好临床合理用药，提高药物治疗水平。