左甲状腺素联合抗甲状腺药物治疗Graves 病的效果观察

肖梓栋 谢培文 杨曙晖 翁焕

Graves 病(graves’disease,GD)是器官特异性自身免疫病,是引起甲状腺功能亢进症(甲亢)最常见的病因。我国治疗Graves 病的主要方法是采用抗甲状腺药物(antithyroid drugs,ATD),甲巯咪唑为抗甲状腺药物的一种,其疗效明确,对甲状腺功能仅会产生短暂性影响,患者更易于接受,然而采用该方法治疗后很容易再次发病［1］。有报道临床通过左甲状腺素联合抗甲状腺药物方法抑制Graves 病病情反复发作的情况,并可以改善临床症状［2］。但也有学者认为联合左甲状腺素会使抗甲状腺药物的用药剂量增加,从而使药物的副作用发生率增加,且对减少甲亢复发率效果不明显［3］。左甲状腺素对于Graves 病药物治疗的影响仍未有统一意见,本文就左甲状腺素联合抗甲状腺药物治疗Graves病的临床效果进行研究,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年1 月～2018 年12 月本院127 例接受规律抗甲状腺药物治疗的初发Graves 病患者,其中男32 例,女95 例。纳入标准：所有病例均符合《2008 中国甲状腺疾病诊治指南》中Graves 病的诊断标准,必备条件为：临床甲亢症状和体征,甲状腺弥漫性肿大(经甲状腺超声证实),血清促甲状腺激素(TSH)浓度降低,甲状腺激素浓度升高。排除标准：甲状腺超声检查提示结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、亚急性甲状腺炎或桥本甲状腺炎等不符合Graves 病甲状腺超声表现的病例。将患者根据治疗方法不同分为联合治疗组(48 例)和单一治疗组(79 例)。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n,)

表1 两组患者一般资料比较(n,)

注：两组比较,P>0.05；FT3：血清游离三碘甲腺原氨酸；FT4：血清游离甲状腺素

1.2 方法 联合治疗组采用甲巯咪唑联合左甲状腺素治疗,用药方案：甲巯咪唑起始剂量10～30 mg/d,甲功指标趋于正常后,减少甲巯咪唑剂量至维持剂量(2.5～10.0 mg/d),根据甲状腺功能联合小剂量左甲状腺素 12.5～25.0 μg/d,治疗至符合停药标准。单一治疗组采用甲巯咪唑治疗,用药方案：甲巯咪唑起始剂量10～30 mg/d,甲功指标趋于正常后减少甲巯咪唑剂量至维持剂量(2.5～10.0 mg/d),用药至符合停药标准。停药标准：甲巯咪唑按以上方案正规治疗1 年半以上,高代谢症状缓解,甲状腺功能维持正常水平1 年以上,复查促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibodies,TRAb)水平正常。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗前后甲状腺体积、TRAb 水平及复发率、不良反应发生情况。甲状腺肿大分度标准：Ⅰ度：甲状腺可触及但视诊看不到；Ⅱ度：甲状腺可触及,视诊可看到但未超过胸锁乳突肌外缘；Ⅲ度：甲状腺肿大超过胸锁乳突肌外缘。复发标准：停药后1 年内再次出现甲亢症状和体征,血清TSH 浓度降低,甲状腺激素浓度升高,复查TRAb 阳性。不良反应包括皮疹、转氨酶升高(转氨酶升高低于参考值上限3 倍)、白细胞减少(白细胞减少≥3.0×109/L)。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后甲状腺体积、TRAb 水平及复发率比较 治疗前及治疗后,两组TRAb 水平组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组TRAb 水平均低于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前,两组甲状腺肿大≥Ⅱ度占比比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,联合治疗组甲状腺肿大≥Ⅱ度占比低于单一治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)；两组复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组不良反应发生情况比较 联合治疗组皮疹、转氨酶升高、白细胞减少发生率与单一治疗组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后甲状腺体积、TRAb 水平及复发率比较［,n(%)］

表2 两组治疗前后甲状腺体积、TRAb 水平及复发率比较［,n(%)］

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与单一治疗组比较,bP<0.05

表3 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

Graves 病属于器官特异性自身免疫性疾病,引发该疾病的因素在于TRAb,其临床症状主要包括突眼、甲状腺肿大、高代谢症候群等,部分患者还表现为胫前黏液性水肿,实验室检测可见总三碘甲状腺素、总四碘甲状腺激素、FT3以及FT4水平上升,TSH 水平下降,TRAb 呈阳性［4］。目前Graves 病治疗方法主要有131I、手术、抗甲状腺药物治疗。在发达国家,放射碘治疗的普及率较广,而全球范围内还是以药物治疗为主要方式。在我国,因为放射碘治疗存在永久性甲状腺功能减退症(甲减)的潜在风险,大部分Graves 病患者选择药物治疗。抗甲状腺药物主要包括甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶(PTU),其中甲巯咪唑的作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶,从而阻碍吸聚以甲状腺内碘化物的氧化及络氨酸的偶联,阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)合成,另外在动物实验观察到甲巯咪唑可抑制B 淋巴细胞合成抗体,降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平,使抑制性T 细胞功能恢复正常［5］。然而抗甲状腺药物治疗一旦停止,病情往往会反复,因此有学者研究表明左甲状腺素联合抗甲状腺药物可以提高Graves 病的治疗效果,减少停药后复发［1］,然而就抗甲状腺药物联合甲状腺素的治疗效果尚未形成统一观点。

国外有学者认为,左甲状腺素同样可抑制抑制浆细胞产生TRAb,继而减轻对甲状腺内免疫的刺激,同时外源性左甲状腺素可对血清TSH 产生抑制,减少TSH对甲状腺的刺激,使甲状腺处于休息状态而不致产生过多甲状腺素,从而减少复发率［1］。国内有学者报道,左甲状腺素联合甲巯咪唑治疗可以调低Graves 病患者的白细胞介素-2(IL-2)和转化生长因子-β(TGF-β),提示其对Graves 病患者的免疫功能有调节作用,从而改善其预后［6］。有学者发现,左甲状腺素联合甲巯咪唑治疗比仅使用甲巯咪唑能更有效的控制临床症状［7,8］,降低TRAb 水平［5］,且可以缩小甲状腺体积［9］。然而也有学者认为加用左甲状腺素将加大抗甲状腺药物的用药剂量,使药物的不良反应发生率提高,且对减少甲亢复发率效果不明显,不予推荐［3］。国内一项回顾性研究也显示,在抗甲状腺药物治疗中应用小剂量左甲状腺素未发现其对TRAb 水平变化有明显影响［10］。

本研究分析了在本院规律抗甲状腺药物治疗和随访的初诊Graves 病患者,结果显示,治疗后,两组TRAb水平均低于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。联合左甲状腺素治疗的患者甲状腺肿大≥Ⅱ度比例低于单一使用抗甲状腺药物的患者,原因可能是左甲状腺素对TSH 分泌有抑制作用,能更好的稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴,减少药物性甲减,避免TSH 对甲状腺的过度刺激。本研究中,两组治疗后TRAb 水平及复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)；也可能与不同研究的左甲状腺素联合治疗的时机和剂量不同等因素有关。另外,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),说明联合应用的安全性良好。

综上所述,在治疗Graves 病时采用左甲状腺素联合甲巯咪唑治疗可以缩小甲状腺体积,安全性良好,但对TRAb 水平和复发率无明显影响。