安罗替尼联合化疗二线治疗小细胞肺癌的效果

后俊豪，杨双宁，李楠，郭温馨，王丽萍

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占所有肺癌的15%[2]，其倍增时间短，恶性程度高，极易发生远处转移，早期症状不明显，多数患者在确诊时已经处于广泛期。SCLC预后差，局限期患者5年生存率为20%～25%，而广泛期患者5年生存率甚至不到2%[3-4]。铂类药物联合依托泊苷及拓扑替康分别作为目前SCLC的标准一线及二线治疗方案，与上个世纪70年代提出的环磷酰胺、阿霉素和长春新碱的联合治疗方案相比，并未提升患者的生存期，因此，研究新的治疗方向十分必要[5]。

血管生成在肿瘤的生长、增殖和转移中起重要作用[6]。安罗替尼是一种新型的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，可以有效抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)α/β和干细胞因子受体(stem cell factor receptor，SCFR)，因此，它具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用[7-8]。本文旨在研究安罗替尼联合化疗二线治疗SCLC的效果。

1 资料与方法

1.1 病例选取标准纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分<2分；(3)经病理确诊为SCLC；(4)有可测量评估的病灶；(5)经一线方案化疗后出现复发。排除标准：(1)合并其他原发性肿瘤；(2)严重肝肾功能不全；(3)合并心血管疾病或血液系统疾病；(4)既往治疗使用过免疫检查点抑制剂或其他抗血管生成药物。

1.2 一般资料根据纳入和排除标准收集2019年1月至2020年7月郑州大学第一附属医院收治的40例小细胞肺癌患者的临床资料。根据二线治疗方案将接受安罗替尼联合化疗的20例患者纳入观察组，接受化疗的20例患者纳入对照组。两组患者的性别、年龄、分期、吸烟史、肝转移、脑转移、铂类药物比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较(n)

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 7例患者规律接受伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687)联合奈达铂(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20030884)化疗。伊立替康60 mg·m-2，于第1天及第8天使用，奈达铂80 mg·m-2，于第2天使用，每周期使用1次，21 d为1个化疗周期。13例患者规律接受伊立替康联合洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359)。伊立替康60 mg·m-2，于第1天及第8天使用，洛铂25 mg·m-2，于第2天使用，每周期使用1次，21 d为1个化疗周期。

1.3.2观察组 所有患者规律口服安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004)，每日1次，每次12 mg，服药2周，停药1周，21 d为1个周期。当患者不能耐受每日12 mg时，可将剂量下调至每日10 mg或8 mg，继续服药直至患者完全不能耐受或病情进展。另外，11例患者规律接受伊立替康联合奈达铂化疗，9例患者规律接受伊立替康联合洛铂化疗，具体用法用量同对照组。

1.4 观察指标所有患者以治疗开始前最近的1次影像学检查作为基线，每治疗2个周期复查胸腹部CT、脑部MRI等检查，以RECIST 1.1作为疗效评价标准。研究的主要终点为无进展生存期(progression-free survial，PFS)，并对客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良反应发生率进行评价。PFS定义为从二线治疗开始到肿瘤进展的持续时间，ORR定义为完全缓解(complete response，CR)和部分缓解(partial response，PR)的患者在各组中的占比，DCR定义为完全缓解、部分缓解及疾病稳定(stable disease，SD)的患者在各组中的占比。按照NCI不良事件通用术语标准4.0版对研究中出现的不良事件进行评估。

1.5 统计学方法运用SPSS 26.0进行统计学分析，组间比较采用χ2检验、χ2检验的连续性校正或Fisher确切概率法；组间生存资料的生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组的中位PFS(4.20个月)长于对照组的中位PFS(2.80个月)(P<0.001)。见图1。观察组和对照组的ORR分别为10.00%(2/20)、5.00%(1/20)。观察组ORR高于对照组(χ2<0.001，P=1.000)。观察组和对照组的DCR分别为85.00%(17/20)、55.00%(11/20)。观察组DCR高于对照组(χ2=4.286，P=0.038)。

图1 观察组和对照组的生存曲线

2.2 不良反应观察组高甘油三酯血症的发生率(45.00%)高于对照组(15.00%)(χ2=4.286，P=0.038)。观察组其他不良反应的发生率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，发生率较高的不良反应有白细胞指标降低(60.00%比55.00%)、恶心(40.00%比25.00%)、纳差(40.00%比30.00%)、腹泻(25.00%比15.00%)、乏力(25.00%比10.00%)。观察组各种3级以上不良反应的发生率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3。

表2 两组不良反应比较(n)

3 讨论

尽管SCLC患者对初始的放化疗比较敏感，多数患者仍会在初始治疗后出现复发和转移[9]，化疗作为SCLC二线治疗的主要手段，但有效率低。目前抗血管生成治疗已成为多种实体瘤的重要治疗手段[10]，但在SCLC上并没有显示出令人满意的疗效。IFCT-0802试验结果表明，对于先前未经治疗的SCLC患者，在接受了2个周期的诱导化疗后，贝伐珠单抗联合化疗相比单纯化疗，在中位PFS和DCR上并没有差异[11]。Lu等[12]Ⅲ期研究表明恩度联合化疗一线治疗广泛期SCLC，相比单纯化疗，PFS、OS及ORR均未改善。

安罗替尼是我国自主研发的一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，国内一项随机、双盲的多中心Ⅱ期临床试验(ALTER1202)结果显示，对既往接受过至少二线化疗的SCLC患者，安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为4.1个月和0.7个月(HR=0.19，P<0.000 1)，中位OS分别为7.3个月和4.9个月(HR=0.53，P=0.002 9)，死亡风险降低了47%[13]。两组的DCR分别为71.6%和13.2%(P<0.05)，ORR分别为4.9%和2.6%(P=1.000)[13]。基于此研究结果，中国食品药品监督管理总局批准安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗。而在缺乏突破性进展的SCLC二线治疗上，安罗替尼能否同样展现不错的疗效则值得研究。在本研究中，观察组中位PFS为4.2个月，相比对照组的2.8个月延长了1.4个月。此前的研究中，小分子激酶抑制剂在SCLC上的中位PFS均不及安罗替尼，如阿帕替尼治疗二线或三线化疗失败后广泛期SCLC的中位PFS为3个月[14]，索拉非尼在铂类敏感及铂类耐药的SCLC患者中的中位PFS分别为2.2个月及2.0个月[15]，一线或二线化疗失败后舒尼替尼的中位PFS仅有1.4个月[16]。尽管本研究中的二线化疗方案只有伊立替康联合铂类，但一项回顾性研究显示，伊立替康、拓扑替康、紫杉醇及多西紫杉醇二线治疗SCLC，4组中位PFS最长的伊立替康组为91 d[17]，可见相比二线单纯化疗，安罗替尼联合化疗可以延长PFS。另外，虽然观察组的ORR为10%，相比对照组的5%差异不明显，但观察组的DCR达到了85%，远高于对照组的55%。在药物安全性上，观察组高甘油三酯血症的发生率高于对照组，但其他不良反应及各3级以上不良反应发生率与对照组相比并无统计学差异。并且，所有不良反应在经过剂量调整及对症处理后均得到了有效的控制。

综上所述，安罗替尼联合化疗二线治疗SCLC可延长患者的PFS。尽管安罗替尼联合化疗各种不良反应发生率有所增加，但是均可控。由于本研究是回顾性的队列研究，且样本量小，未对患者的总生存时间进行随访，所以安罗替尼联合化疗在SCLC二线治疗上的疗效有待进一步扩大样本量的前瞻性研究。