COVID-19轻症转重症的危险因素及年龄校正Charlson合并症指数对其的预测价值

王合荣，于洪志，李莉，华静娜，王星，周洋洋，吴琦，谢祎

1天津市海河医院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津医科大学总医院空港医院

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARA-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病，该病发生隐匿且发展迅速，严重时可以快速发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒血症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。因此，掌握COVID-19轻症转重症的危险因素，早期识别潜在转重症患者并积极干预对提高患者的生存率非常重要。年龄校正Charlson合并症指数（aCCI）是一种应用较广泛的合并症评分体系，多应用于肿瘤、系统性红斑狼疮等慢性疾病中，可以作为多种疾病预后及恶性事件的预测工具，但关于aCCI对COVID-19病情恶化的预测价值目前尚无报道［1-2］。天津市海河医院为天津市COVID-19的惟一定点医院，我们回顾性收集了天津市海河医院2020年1月—3月收治的133例确诊COVID-19患者的临床资料，分析患者病情变化的相关危险因素，并探讨aCCI对COVID-19轻症转重症的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性收集2020年1月—3月天津市海河医院收治的133例成人COVID-19确诊患者的临床资料，剔除3例资料不全者（1例入院不到48 h死亡，2例实验室检查指标不全），共有130例患者符合研究要求。将130例患者根据国家卫生健康委员会办公厅对COVID-19诊疗方案进行临床分型，共分为轻型、普通型、重型及危重型［3］。入院病情临床分型：轻型3例，普通型92例，重型32例，危重型3例；住院过程中病情变化：由轻型转为普通型1例，普通型转为重型18例、危重型4例，重型转为危重型4例。根据本研究需要，选择轻症（轻型及普通型）未转重症（重型、危重型）者73例及轻症转重症者22例作为研究对象。

1.2 aCCI评分方法 aCCI量表共纳入19个不同的Charlson合并症，通过计算患者所有合并症的总分再与年龄积分相加得到aCCI。以下合并症评分为1分：心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病、脑血管疾病或短暂性脑缺血发作（TIA）、痴呆/阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺疾病/哮喘、类风湿关节炎或结缔组织疾病、消化性溃疡、轻度肝病和无并发症的糖尿病；以下合并症评为2分：偏瘫、中重度慢性肾病、糖尿病伴终末器官损伤、无转移的实体瘤（从诊断开始超过5年不包括在内）、白血病和淋巴瘤；以下合并症评分为3分：中度或重度肝病；以下合并症评分为6分：转移性实体瘤和HIV/AIDS。年龄积分：40岁后的每10年寿命增加1分，最高4分（50～＜60岁为1分、60～＜70岁为2分，70～＜80岁为3分，≥80岁为4分）。

1.3 COVID-19患者轻症转重症危险因素分析方法 通过查阅电子病历，收集并比较COVID-19轻症转重症与未转重症患者的一般临床资料（性别、年龄、Charlson合并症、原发性高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史、aCCI）及白细胞（WBC）、中性粒细胞（N）、淋巴细胞（L）、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）、D-二聚体、血清钠（Na）、白蛋白、C反应蛋白（CRP）及白细胞介素6（IL-6）等实验室检查指标。采用SPSS21.0统计软件，符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较行方差分析；偏态分布的计量资料以［M（P25，P75）］表示，组间比较行非参数检验；计数资料以百分比表示，组间比较行χ2检验；将P＜0.2的变量纳入多因素COX回归模型，以确定COVID-19轻症转重症的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.4 aCCI对COVID-19患者轻症转重症的预测价值分析方法 绘制受试者工作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积（AUC），根据Youden指数得到最佳阈值，计算敏感度、特异度来判断aCCI的预测价值。

2 结果

2.1 COVID-19轻症转重症与未转重症患者的临床资料比较 轻症转重症患者年龄［（60.09±11.44）岁］高于未转重症者［（43.66±14.18）岁］，P＜0.05；轻症转重症患者中Charlson合并症（81.8%）、原发性高血压（45.5%）、糖尿病（31.8%）及冠心病（18.2%）比例均高于未转重症者（分别为38.4%、15.1%、6.8%、5.5%），P均＜0.05；轻症转重症患者中有吸烟史比例（27.3%）与未转重症者（9.6%）比较无统计学差异。轻症转重症患者L、Na及白蛋白水平均低于未转重症者，aCCI、NLR、CRP及IL-6水平均高于未转重症者（P均＜0.05）；轻症转重症患者WBC、N及D-二聚体水平与未转重症者比较无统计学差异。见表1。

表1 COVID-19轻症转重症与未转重症患者aCCI、血细胞、NLR、D-二聚体、Na、白蛋白、CRP、IL-6比较［-x± s/M（P25，P75）］

2.2 COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素多因素COX回归分析显示，L＜0.8×109/L、IL-6＞10 pg/mL、aCCI≥3分为COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素。见表2。

表2 COVID-19患者轻症转重症的多因素COX回归分析结果

2.3 aCCI对COVID-19患者轻症转重症的预测价值 ROC曲线分析结果显示，aCCI预测COVID-19患者轻症转重症的AUC为0.847，最佳阈值为2.5分时的特异度为0.890、敏感度为0.682。见图1。

3 讨论

图1 aCCI预测COVID-19轻症转重症的ROC曲线

本研究130例COVID-19患者中，我们发现根据入院病情分型后给予对症治疗，仍有患者病情进展，其中23.2%的患者由轻症发展为重症。于是，我们将轻症转重症患者与未转重症者进行了比较，分析了患者入院时的常见实验室检查结果，并将年龄及相关合并症应用aCCI进行了综合评估。结果显示，年龄较大的患者更易发展为重症，这可能与老年人免疫力低下且多伴有合并症有关。另外，伴有Charlson合并症以及糖尿病、原发性高血压、冠心病的患者发展为重症的比例更高，可能因为患者长期处于疾病状态，机体免疫力低下；而且，糖尿病、原发性高血压及冠心病患者更可能出现血管内皮损伤；一些患者服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物治疗慢性疾病，这些药物可能会影响气道上皮细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的表达，导致机体病毒载量增加，从而引起病情恶化。ACE2在气道上皮细胞中大量表达，被确定为SARS病毒（SARS-CoV）的受体，在SARS-CoV诱导的肺损伤中起关键性作用［4］。一项Meta分析显示，糖尿病及高血压、心血管疾病以及吸烟患者更易发展为危重症，预后不良［5］。但本研究未发现吸烟与疾病恶化的关系，可能与本研究样本量较小有关。

多项研究显示，COVID-19患者会出现L计数下降［6-7］。本研究结果显示，L＜0.8×109/L是COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素，提示出现L计数降低的轻症患者更可能发展为重症，L计数＜0.8×109/L是COVID-19轻症转重症的预警信息。这可能因为病毒感染影响人体免疫系统，免疫反应过强会导致免疫消耗，而L也可能迁移至炎症部位，从而导致外周L计数下降。所以，在预估患者病情时，L计数及其变化需要重点关注。另外，我们还发现IL-6＞10 pg/mL为COVID-19轻症转重症的独立危险因素。IL-6升高，提示患者炎症反应剧烈，可能会出现炎症风暴，从而引发多器官功能损伤。LIU等［8］研究发现，CRP与COVID-19病情严重程度相关，在轻症患者出现CRP升高时，可能存在重症转化的可能，需要重点监测。HUANG等［9］研究结果显示，20%的COVID-19患者存在凝血功能异常，D-二聚体升高时血液处于高凝状态，提示病情恶化。本研究发现，轻症转重症患者CRP水平虽高于未转重症者，但未发现其为独立危险因素；这可能是由于本研究样本量较小，尚需要后续的大样本研究进行验证。

在临床工作中，aCCI可以帮助医生选择最佳的治疗方式。基于此，我们将aCCI引入COVID-19的研究［10］。COX 回归分析提示，aCCI≥3分可以作为COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素；ROC曲线显示，aCCI对COVID-19患者轻症转重症的预测具有较高的特异度。aCCI评分主要通过患者的年龄及相关合并症获得，可以更好地反映年龄及相关合并症对疾病的影响；且在问诊过程中即可对病情迅速做出判断，尤其对于轻症患者，可以预测其转为重症的可能性，提前予以重视及预防。由于COVID-19为传染性疾病，对检验室要求高，IL-6等指标获得需要一定的时间；而通过aCCI评分可以更迅速地对患者的病情发展进行预判，从而提高患者的存活率。aCCI评分对于患者由重型转为危重型能否有预测价值，由于我们的病例较少，还有待在临床实践中进行大样本的多中心研究。

综上所述，aCCI评分≥3分、L＜0.8×109/L、IL-6＞10 pg/mL为COVID-19患者由轻症转为重症的独立危险因素。aCCI对预测COVID-19轻症转重症患者具有一定的价值，可作为快速预测COVID-19患者病情变化并早期干预的预测指标。但本研究为单中心研究，因病例较少存在一定局限性，尚需后续进一步验证。