单项HBcAb 阳性供肝移植后受者的安全性及管理

宋红丽（天津市第一中心医院器官移植科，天津市器官移植重点实验室，中国医学科学院移植医学重点实验室，国家卫生健康委员会危重病急救医学重点实验室，天津300192）

迄今为止，肝移植作为大器官移植的代表已经挽救了数万终末期肝病患者的生命，然而供体短缺严重制约了肝移植事业的发展。扩大供体来源仍是当前临床医学面临的热点难题。据2015 年统计数据显示，我国肝移植受者中病毒性肝炎相关肝病患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关肝病患者占71.25%［1］，然而我国1～59 岁人群HBsAg 阳性率仍为7.2%，乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性率为34.1%［2］。尽管HBcAb 阳性供肝有潜在的传播乙肝病毒的风险，目前为了扩大供体来源，仍有将HBcAb 阳性供体的肝脏作为边缘性供肝，应用到相应的肝移植患者中，以达到扩大供肝池的目的。

如果能正确使用HBcAb 阳性的供肝，将成为我国或高HBV 流行地区扩大供肝池和挽救终末期肝病患者的一种可行的方法，然而，HBcAb 阳性供体的安全性一直存在争议。虽然近期有研究报道，在术后适当的抗病毒预防下，应用HBcAb+移植物是可行的，HBcAb 阳性肝移植不会影响受体的长期预后［3］。但是HBcAb 阳性移植肝仍被认为是肝移植术后患者HBV 再感染的风险因素。另外，我们对于乙型肝炎表面抗原阴性（hepatitis B surface antigen negative，HBsAg-）/HBcAb+受 体 使 用HBsAg-/HBcAb-移植物肝移植后重新感染HBV 的可能性或发生率知之甚少。本文重点评述单项HBcAb阳性供肝移植后对受体的安全性以及如何进行术后合理管理，以期既安全扩大供肝池范围，同时又有效防治肝移植术后HBV 复发、延长移植物存活时间，最终达到延长患者生命的目标。

1 单项HBcAb 阳性的定义和发生率

HBcAb 是免疫系统针对乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）而产生的最具有HBV 免疫原性的病毒核衣壳蛋白，是HBV 感染后较早出现、也是乙肝恢复后消失最晚的抗体。检测HBcAb 可有效了解HBV 感染的状况［4］。该抗体有两种类型，HBcAb IgM 是HBV 感染后较早出现的抗体，绝大多数出现在发病第1 周，多在6 个月内消失，提示急性期或慢性肝炎急性发作。HBcAb IgG 出现较迟，但可保持多年甚至终身。血清中HBcAb 阳性只能说明机体曾受到HBV 感染，并不能准确反映HBV 复制情况，所以HBcAb 是一项病毒感染的标志。

单项HBcAb 阳性的定义是指HBsAg 和HBsAb 阴性，HBeAg 和 HBeAb 阴 性，HBcAb 阳 性（ 或 IgM，或 IgG），HBV DNA 阴 性［5］。 单 项 HBcAb 阳 性 有4 种情况：① 假阳性：特别是在HBV 流行率低的人群，假阳性率一般在10%到50%之间［6-12］；②HBV 康复早期，HBsAb 尚未出现，只有HBcAb 阳性；③HBV 康复多年后，HBsAb 消失，但HBcAb 仍阳性；④HBV 康复但因免疫抑制或接受免疫抑制剂治疗，不产生HBsAb，但HBcAb 阳性。与单项HBcAb阳性相似的情况是隐匿性HBV 感染（occult HBV infection，OBI），其是指并不局限于HBcAb 阳性，可以有血液中和/或肝脏中HBsAg 阴性和HBV DNA阳性［13］，也可以为无论血液中的HBV DNA 水平如何，肝脏中的HBV DNA 必须是阳性［14］。 在欧美国家的指南中，血液中HBV DNA 阳性是定义OBI 的必备条件［15-17］。

单项HBcAb 阳性的流行率与地区、年龄和人群类型有关。在欧美国家的人群中有1%～4%的人为单项HBcAb 阳性［12］，在发达国家的供肝中，HBcAb阳性的发生率约为3%～4%［18］。我国是HBV 感染流行的重点区域，大约50%的人群既往曾接触HBV，单项HBcAb 阳性的总体发生率为11.9%［6］。故导致部分供体为血清HBsAg 阴性而HBcAb 阳性，若这些供肝广泛应用于肝移植，能很大程度上扩大供肝的数量，挽救更多患者的生命。然而，研究报告显示，应用HBcAb 阳性供肝导致肝移植后受者HBV 复发率为 33% ～ 87.5%［19-21］。因为 HBV 感染后，肝脏内可能存留了cccDNA，而其在HBV 复制中既是中间体，更是HBV 感染得以维持的根源。故应用HBcAb 阳性供肝的肝移植受者，术后HBV 复发的发生率明显升高［21］。因此，明确供肝是否HBcAb 阳性对肝移植受者的安全性意义重大。如何安全利用抗HBc 阳性的供肝已成为临床医学关注的热点。

2 单项HBcAb 阳性供肝对相关肝移植受者的安全性

移植前HBsAg 阴性的受者移植后可以发生HBV 感染［22］。在接受 HBcAb 阴性供体移植的患者中，新发肝炎（de novo hepatitis，DNH）的发生率较低（0%～1.7%），在接受 HBcAb 阳性供体但未进行预防的移植受者中，DNH 发生率过高（38%～100%）［23-25］。其原因可能为，在从 HBV 感染的血清学恢复后，HBV DNA 可能以低复制或非复制形式存在于血清和肝脏中，导致存在DNH 风险［26］。因此，一些移植中心建议将HBcAb 阳性供体从移植供肝池中排除，或限制其在特定受体中使用［27］。但这种策略在HBV 感染高流行地区行不通［28-29］。在临床中一直存在争议，下面我们看几个临床研究数据。

2.1 单项HBcAb 阳性供肝移植到HBcAb 阳性或HBcAb 和 HBsAb 均阳性的受者 ：Starzl 等［21］研究了1 717 例肝移植受者，其中HBV 相关肝硬化患者112 例（6.5%）。14 例供者（17.2%）HBV 标志物阳性，其中 9 例抗 HBcAb 阳性，5 例抗 HBcAb 和 HBsAb 均阳性，在这些患者中，13 例HBcAb 阳性器官移植患者获得了长期生存。这些受者中有9 例 （69.2%）再次感染。结果提示，使用HBcAb 阳性移植肝发生HBV 复发要高出1.9 倍，而该项研究对于其长期影响尚未研究。

另一项研究观察1 071 例肝移植受者中，230 例接 受 HBcAb 阳 性（HBcAb+），841 例 接受 HBcAb 阴性（HBcAb-）肝移植。研究发现，在HBV 核心抗原阳性（HBcAg+）和HBcAg 阴性（HBcAg-）患者中两组的肝功能恢复情况及1、3 和5 年生存率无统计学差异［3］。移植前高 HBV 表面抗体（HBsAb）滴度（超过100 U/L）的受体和术后用核苷（酸）类似物抗病毒药物进行抗病毒预防，可以降低HBV 重新感染的风险。HBcAb 阳性肝移植不会影响受体的长期预后，结果提示，采用适当的术后抗病毒预防，应用HBcAb 阳性移植物是可行的［30］。

2.2 单项HBcAb 阳性供肝移植给HBsAg-/HBcAb-受体的安全性：为了评估移植了HBsAg-/HBcAb+供体的受体中HBV 新生感染的发生率，该项研究回顾性分析接受初次肝移植的1129 例成年患者，其中78 例患者（6.9%）出现新发出现HBV 感染，其中1 例为非HBV 相关肝病行肝移植受者（1.28%）。HBV 新生与移植物丢失或死亡无关，结论为HBsAg-/HBcAb+移植给HBsAg-/HBcAb-受体可能出现新的HBV 感染［31］。提示此种情况有风险需要谨慎使用，并应高度重视并严加防治措施。

2.3 单项HBcAb 阳性供肝移植到HbcAb 阳性和HBsAg 阳性的受者：应与HBV 感染者进行肝移植时的处理同样对待［1］。

3 单项HBcAb 阳性供体移植后受者的防治策略

单项HBcAb 阳性供体移植后受者接受长期免疫抑制剂等治疗时的管理策略主要包括检测、乙肝疫苗免疫预防、抗病毒治疗及随访等的建立。

3.1 检测管理：接受长期免疫抑制剂治疗前，每例单项HBcAb 阳性患者均须进行HBV 血清学检测，如第一次检测阴性，需重复检测；如单项HBcAb 阳性，为排除假阳性，需作第二次检测（推荐定量检测）；为确定是否产生HBsAb，需在首次检测后1～3 个月再次检测HBsAb；如未出现HBsAb，需定量检测血清HBV DNA（推荐标准小于20 U/ml），以确定是否为隐匿性HBV 感染［32］。

3.2 预防及治疗策略

3.2.1 首先评估肝移植前受体的HBV 状态：单项HBcAb 阳性移植物的受体在未预防的情况下，DNH 发生率为18%，在预防的情况下为0%。接受HBsAb+和HBcAb+移植物的受者在未预防的情况下DNH 率为4%，在预防的情况下为3%；然而，仅HBcAb 阳性的受者在未进行预防的情况下DNH 率为14%，在进行预防的情况下为3%（P ＝0.21）［31］。建议，有条件的情况下，移植中心将HBcAb+供肝尽可能分配给HBsAb+候选者以减少DNH 的发生［33］。提示：无论是来自既往自体感染还是积极的疫苗接种，HBsAb 阳性都提供了对抗DNH 的独特优势。

3.2.2 HBsAb 的有效滴度：在移植患者中，乙肝主动免疫的建立越来越受到重视。在普通人群中，接种疫苗后HBsAb 水平＞10 U/L 被认为具有保护作用。但肝移植的受者中，尽管存在HBsAb，受者仍有发展为DNH 的可能，其原因考虑与HBsAb 滴度不足有关，建议用乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）预防 DNH 的发生，使HBsAb ＞ 500 U/L［34-35］。

为了保护免疫抑制下的受体免于发生DNH，通过接种达到足够的HBsAb 滴度的标准（见表1）。显然HBsAb ＜20 U/L 在对抗DNH 方面没有作用［36-37］。Su 等［38］研究发现，接种 HBsAb ＞ 200 U/L可显著保护接受来自HBcAb+移植物的儿童受体的DNH，使其发病率降至11%。另有研究发现给HBIG也有类似的结果［39］。与拉米呋定联合使用时，接种HBsAb ＞1 000 U/L 可显著降低患者的DNH 病发病率，使其从15.4%降至0%。值得注意的是，在没有抗病毒药物预防的情况下，HBsAb ＞1 000 U/L 完全阻止了随访超过5 年的儿科患者DNH 的发展［40］。同样，在 10 例（24.3%）HBsAb ＞ 1 000 U/L 的成年受者中，也没有 DNH 出现［41］。通常认为 HBsAb 水平越高，DNH 的发病率越低，HBsAb 水平会自然下降，甚至在严重免疫抑制期间会迅速下降。

HBsAb 与抗病毒药物或HBIG 联合使用可降低DNH 病的发病率。高滴度的HBsAb（＞1 000 U/L）是一种有效的预防DNH 的策略，无需额外的预防措施，这可以通过反复进行肝移植前和后的强化疫苗接种来实现。因此，建议采用以下预防策略来预防接受HBcAb+移植物的肝移植受者的DNH。①对于肝移植前HBsAb 滴度＞1 000 U/L 的受者，不需要抗病毒药物预防，只需在停用类固醇后加强接种即可。②HBsAb 滴度低于1 000 U/L 的受者除了在类固醇停药后加强HBV 疫苗接种外，还需要用核苷类似物进行预防。当肝移植后强化疫苗接种后HBsAb ＞ 1 000 U/L 时，可停止使用核苷类似物［44］。

3.3 单项HBcAb 阳性受者肝移植术后免疫抑制剂对HBV 再激活的风险评估：单项HBcAb 阳性者HBV再活动的危险因素包括宿主因素、病毒因素和免疫抑制治疗药物3 个方面。由于单项HBcAb 阳性的水平不同，移植后HBV 重新激活的风险取决于宿主因素（包括免疫抑制）和病毒因素。根据免疫抑制和/或治疗的类型，把单项HBcAb 阳性患者按HBV再活动风险分为3 类：高风险（10%或更高）、中风险（1%～10%）和低风险（＜1%，见表2）。该表可供单项HBcAb 阳性的移植患者或同时需要服用表 2 中药物的患者参考［32］。

针对不同危险程度的患者，应采取不同的应对措施。如对于高危患者，必须系统地进行抗HBV 治疗；对于风险中等的患者，应根据HBV DNA 水平做出决定（预防性治疗或监测）；在低风险患者中，可以进行乙肝疫苗接种（图1）［32］。

必须考虑到相关的合并症、免疫抑制的类型和/或患者采取的免疫抑制治疗方法来评估乙型肝炎再激活的风险。单项HBcAb 阳性受者，移植术后的患者可以参考表2 进行治疗。

确诊为单项HBcAb 阳性患者应按照以下策略进行管理［31］。

高风险组（B 细胞消耗剂，例如利妥昔单抗）——抗病毒预防：① 终止有风险的治疗（或病症）后至少使用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦酯12 个月；② 预防性停药后，至少检测12 个月；③ 不需要接种疫苗。中风险组〔人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂、高或中等剂量的类固醇激素、全身癌症化疗、基于细胞因子的治疗、免疫亲和蛋白抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂〕——生物学检测：① 终止有风险的治疗（或病症）后，在第1 个月检测丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT） /天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、HBV DNA、HBsAg，然后每3 个月检测一次，至少12 个月；② 如果HBV 复制活跃，则进行抗病毒治疗；③ HBV 疫苗接种。低风险组（低剂量或关节腔内注射类固醇激素、阿巴西普、甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤）——生物学检测：① 终止有风险的治疗后，在第一个月检测ALT/AST、HBV DNA、HBs 抗原，然后每3 个月检测一次，至少12 个月；②如果HBV复制活跃，则进行抗病毒治疗；③HBV 疫苗接种。

表1 已经发表的HBsAb 滴度在接受HBcAb（+）移植者的研究

图1 HBcAb（+）移植物接受者预防新发乙肝病毒的流程

肝移植术后HBV 复发风险与免疫抑制的类型和强度有关，对于皮质类固醇，尚不清楚HBV 激活的确切机制，但已知这类物质在HBV 复制激活中起作用［45］。糖皮质激素的使用与增加HBV 激活风险有关［46-48］。HBV 重新激活的风险似乎与皮质类固醇的累积剂量有关，并且对它进行了分类：高风险（超过20 mg/d，至少持续4 周）、中风险（10～20 mg/d，至少持续4 周）和低风险（少于10 mg/d，至少持续4 周）。

3.4 治疗策略：HBcAb 阳性供肝增加受体隐匿性感染的机会，但患者在接受核苷类似物和HBIG 的联合抗病毒的情况，其肝内HBV 含量极低。即使患者肝内存在少量的HBV，但患者的组织病理学和生化学无明显肝损伤的证据。

在高危人群中，强效、低耐药的一线药物如恩替卡韦等用于抢先正规治疗。根据大多数的建议，无论血液中HBV DNA 的水平如何，都必须采取抢先治疗HBV［15-17］。恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦酯的抢先治疗必须持续进行。

是否给予治疗主要取决于患者血液中HBV DNA水平，对于可检测到HBV DNA（即OBI）的患者，必须采用与高危人群相同的持续时间和监测规则，选用一线核苷（酸）类似物药物进行抢先治疗。

表2 单项抗-HBc（IAHBc）阳性患者HBV 再活动的风险分类

3.5 随访：开始治疗后1 个月必须监测HBsAg，ALT，AST 和 HBV DNA，然后每 3 个月监测 1 次。如果检测到HBV 重新激活，则患者应立即开始治疗。

在低风险组中，所有准则当前仅需要监测，HBV DNA 对单项HBcAb 阳性患者的治疗没有影响，但无论如何都应进行筛查，即使血液HBV DNA 可检测的患者，也不建议进行抢先治疗。尽管普遍建议对低危患者的监测与对中危患者的监测类似，但即使不太可能再次激活，建议适合接种疫苗，对于没有现存或预测的未来免疫抑制的单项HBcAb 阳性患者（低风险患者）可能相似。我们可以假设每个人将来都有免疫抑制的潜在风险，因此，越早采取预防措施越好（乙肝疫苗接种）［17］。

4 展 望

单项HBcAb 阳性在肝移植领域中的重要性越来越受到重视，如何正确使用单项HBcAb 阳性供肝和正确管理接受单项HBcAb 阳性供肝的受体对移植科医生是一个挑战，一方面是从假阳性到真正的隐匿性乙型肝炎的受体的情况；另一方面是单项HBcAb阳性的携带率较高，潜在的移植供者比例亦较高，需要谨慎管理。常规应对具有较高HBV 再激活风险的单项HBcAb阳性肝移植受者提供抢先抗HBV治疗，对于没有达到高滴度的HBsAb 的患者，建议在移植前后对非HBV 患者进行主动免疫接种。核苷（酸）类似物和与核苷（酸）类似物联合主动疫苗接种是预防和降低移植后DNH 病的一种简单且低成本的有效策略。