肝移植治疗成人戊型病毒性肝炎的临床现状

田轩，宋红丽（.南开大学医学院临床学院，3009 天津；.天津市第一中心医院器官移植科，天津市器官移植重点实验室，中国医学科学院移植医学重点实验室，国家卫生健康委员会危重病急救医学重点实验室，3009 天津 ）

戊型病毒性肝炎（viral hepatitis E，HE）作为一种新型的肠道传播的病毒性肝炎于20 世纪80 年代被首次发现［1］，是急性病毒性肝炎的主要类型之一。目前认识到的戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）具有7 种不同基因型，1 型和2 型是经粪口传播的人类病原菌，3 型和4 型的主要宿主是猪，在人类食用受感染猪肉时作为食源性人畜共患病播，5、6 和7 型病毒的致病性目前尚不清楚［2］。戊肝通常是一种急性、自限性疾病，然而在妊娠、2 岁以下儿童、老年人患有基础性肝脏疾病者、血液透析等免疫功能低下者以及长期酗酒者等特殊情况下可能发展为病死率极高的肝功能衰竭。戊型肝炎引起的肝衰竭病情进展迅速、病死率高，肝移植是现阶段最有效的治疗方法。我国是戊肝的高度流行地区，因此，充分认识肝移植治疗戊肝的各方面问题十分必要。目前，关于这方面的报道很少，结合已发表文献，本文对肝移植治疗戊肝的研究现状做简要综述。

1 成人戊型病毒性肝炎简介

1.1 流行病学：戊肝是一个世界范围的重大公共卫生问题，不同地区戊肝的流行病学特征呈明显差异。在发达国家，戊肝以散发病例为主，主要病因是食用被感染的猪肉；在亚非等发展中国家，当HEV 污染水源时经粪口途径传播，出现爆发流行。戊肝是我国急性病毒性肝炎的重要类型，研究显示，辽宁地区戊肝占所有急性病毒性肝炎的35. 2%［3］，而在福州市这一比例则高达 54. 88%［4］。近年来我国戊肝发病率呈明显上升趋势，2004 年发病率为1.27/10 万，至2018 年上升到2.06/10 万，增加 62.77%［5］。1 型和 2 型 HEV 感染与急慢性肝衰竭和失代偿性肝病的发生有关。在HEV流行的国家，继发于戊肝的肝功能衰竭的发病率为4% ～ 75%，中位病死率为34%［6］。因此，提高对HEV 的认识、增强防控、及时诊断和治疗是一项不容忽视的工作。

1.2 临床表现：HEV 感染通常引起急性自限性肝炎，大多数戊肝感染无临床症状。有症状戊肝的临床表现包括厌食、乏力、恶心和黄疸，在免疫能力强的个体中，症状在4 ～ 6 周内可自行消失［6］。急性戊肝与药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）在症状上相似，没有进行病原学检测的情况下，少数戊肝患者会被误诊为DILI［7-8］。因此，当面对一个可能被诊断为DILI 或不明原因的急性肝炎患者时，应考虑与少见的戊肝鉴别诊断，这是在临床活动中需加以留意的细节之处。

在某些特殊患者群体中，HEV 感染可能导致严重后果。妊娠期，尤其是妊娠晚期感染HEV 可以迅速发展为以凝血功能障碍、DIC、肝性脑病为特征的急性肝衰甚至母婴死亡［9］。另外，HEV 可持续存在于免疫功能低下的人群（实体器官移植受者、HIV 患者、接受化疗的血液恶性肿瘤患者）中，引起慢性戊肝并最终导致肝纤维化和肝硬化［10］。慢性肝病史（包括乙肝、酒精肝、隐源性肝炎等）是戊肝预后不佳另一重要因素，HEV 可以使代偿性慢性肝病迅速恶化，诱发急性肝衰［11］。

1.3 诊断和治疗：HEV 感染可以通过检测HEV 核酸直接诊断，也可以通过检测HEV 抗体间接诊断。HEV 感染后经过2 ～ 6 周的潜伏期，首先发生持续约32 周的IgM 阳性反应，IgG 阳性反应则可以在较高水平维持1 年以上［12］。急性戊肝的诊断主要依赖IgM 检测，而IgG 则可用于判断既往感染和慢性感染。尽管检测HEV 抗体既经济又方便，但是目前市面上的各种酶联免疫检测试剂盒在准确性上差异很大［13］，难以广泛应用。血清学检测时HEV 和EB病毒（EB virus，EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的交叉反应性高［14］，可产生假阳性结果，导致误诊为EBV、CMV 感染。另外，在免疫抑制环境中，由于血清学反应延迟或无反应，HEV 抗体可能检测不出。可见，凭血清学检查下诊断是不可靠的，HEV-RNA 对于确诊 HEV 感染十分必要［15］。然而，HEV-RNA 的可检测时间窗很窄，发病后在血液中可持续存在约3 周，在粪便中持续约5 周［16］。发病后期很可能无法检测到HEV-RNA。没有哪种检测方法是万全的，血清学和分子生物学方法相结合能提高检测的敏感性和特异性，尽早准确诊断HEV 感染。

大多数急性戊肝是自限性的，不需要治疗，症状较重的戊肝以对症治疗和支持性治疗为主。尽管目前还没有获批用于治疗戊肝的药物，但利巴韦林和长效干扰素已被证明是安全有效的抗病毒药物［17］。当病程发展到肝衰竭时，病死率极高，此时肝移植是抢救患者生命的有效治疗方法。

2 戊肝肝衰竭与肝移植治疗

HEV 感染可能会发展为急性肝衰竭，特别是在免疫功能低下患者、孕妇和既往慢性肝病患者中。目前关于肝移植治疗戊肝导致的肝衰的报道并不常见，对于肝移植的适应证、移植的结果、免疫抑制对HEV 感染的影响以及抗病毒治疗的应用等诸多问题尚无确定结论。我们通过查阅文献搜集了戊肝伴急性肝功能衰竭接受肝移植治疗的病例（表1）。

以上12 例患者全部发展为肝衰，在接受肝移植治疗后10 例存活。对高危受者的死亡风险进行准确评估，做出是否接受肝移植的决定是至关重要的。在我们统计的病例中，3 例使用MELD 评分标准的患者在移植后全部存活。终末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）作为用来评估终末期肝病严重程度的评价系统，将移植生存获益较高的患者优先排序，在许多国家已成为器官分配策略的基础。MELD 评分强调“病重优先”原则，纳入国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、总胆红素水平和血清肌酐3 个指标，有效降低了等待患者的病死率［28］。但是肝移植前MELD 评分不能预测肝移植后的病死率，因为移植后的病死率不仅与移植前肝功能不全的程度有关，还与其他因素有关，如供体情况、移植团队的经验，以及无法预测的随机术后并发症等。因此，进一步完善和验证评分模型，提高预测精度，将是下一步需要解决的问题。

妊娠期戊肝作为一种特殊类型的急性肝炎是孕妇急性病毒性肝炎最主要的类型之一，并且急性肝衰竭的发生率更高［29］。与感染其他肝炎病毒的妊娠妇女相比，戊肝的预后更差。一项回顾性研究显示，42 例妊娠合并戊肝的患者中半数以上死亡，其中22 例分娩者中只有8 例活产［30］。对于急性肝衰竭患者，肝移植是一种有效的治疗选择，但是肝移植治疗妊娠期肝功能衰竭的病例并不常见，终止妊娠和肝移植的时机一直有争议。由于许多免疫抑制药物对妊娠不安全，推迟胎儿分娩会干扰免疫抑制方案，文献中的2 例患者均采用下段剖宫产术终止妊娠，并进行肝移植，术后母婴预后均好。目前来看，尽管肝移植的适应证和时机仍有争议，肝移植仍是一种治疗妊娠合并戊肝肝衰竭的可行方法。

表1 肝移植治疗戊肝文献回顾

3 移植后新发戊肝的发病情况

据报道肝移植受者感染HEV 的患病率约为1%～ 2%［31］。食用野味、猪肉和蚌类食物与移植后的HEV 感染有关。输血传播也是器官移植受者感染HEV 的途径之一［32］。我国献血者中HEV-RNA阳性率约为0.07%［33］，而HEV-RNA 并不是献血者的例行检测项目，这就给输血传播提供了潜在可能。另外，HEV 也可经供肝传播。Schlosser 报道了1 例接受隐匿性HEV 感染的供体肝脏后感染HEV 的病例，来自受体和供体的HEV-RNA 序列一致，表明病毒通过移植肝脏传播［6］。不同于免疫力正常的患者，HEV 可持续存在于器官移植受者中，引起慢性肝炎。慢性HEV 感染的临床特点往往不明显，大多数器官移植患者在感染HEV 时没有症状，很少出现黄疸，血液生化检查异常往往也很轻微（丙氨酸转氨酶约为300 U/L）［34］，这给诊断带来很大困难。此外，血清学检测也并不可靠，部分患者感染HEV后可能不发生血清转化，抗HEV-IgG 和IgM 为阴性［35］，最终需要检测HEV-RNA 来明确诊断。

移植受者慢性HEV 感染可迅速发展为肝硬化，连续的肝活检显示肝纤维化进展很快，约10%的患者最终出现肝硬化［16］，这将导致再次移植的可能。移植受者的持续HEV 感染与许多因素有关，包括免疫抑制程度、急性排斥反应发作与HEV 感染之间的间隔时间、低白细胞计数、低淋巴细胞计数，低T 细胞计数等［16］。据统计，移植术后HEV 自发清除率仅为30%左右，如果3 个月内血液和粪便中的HEV-RNA 未能清除，则视为持续性感染［34］。HEV 感染的初始处理应包括仔细观察和监测HEV-RNA 水平、血清学和肝酶。持续性感染（记录或估计感染持续时间超过3 个月）的患者应积极治疗，以实现血清学转换（治疗6 个月后血浆和粪便中HEV-RNA阴性）［36］。第一步是尽可能减少免疫抑制治疗，减少免疫抑制可使约30%的患者实现病毒清除（当然，减少免疫抑制会使移植器官发生排斥反应的机会大大增加。因此，这种方法是一把双刃剑，须慎重权衡增加排斥反应的风险和免疫抑制的潜在益处）；对于不能减少免疫抑制治疗的患者和那些在减少免疫抑制后未能达到病毒清除的患者，应考虑利巴韦林抗病毒治疗［36］。经抗病毒和支持治疗后肝功能不能恢复的肝衰患者，肝移植则成为提高患者生存率的不可替代的治疗方法。

4 总 结

在我国戊肝的感染率正在上升，因此，戊肝导致的肝衰竭有可能成为一种越来越常见的临床情况。在所有不明原因肝炎的病例中，即使患者可能不在流行区，也应排除HEV 感染，特别是对妊娠、有肝病或免疫抑制的高风险患者应该特别加以注意。近几十年来，随着肝移植生存率的提高，肝移植已成为治疗各种终末期肝病的成功方法，对于那些通过抗病毒和支持性治疗不能阻止肝功能进一步恶化、符合移植标准的戊肝患者，肝移植是一种挽救生命的选择。