新型直接抗HCV 药物与免疫抑制剂相互作用研究进展

闫美玲，李姗霓（.天津市第一中心医院药学部，天津 3009；.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 3009）

肝移植是目前治疗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）相关终末期肝病及肝癌的最有效手段。然而，HCV 受者肝移植术后 HCV 复发十分普遍。近年来，移植术后以直接抗病毒治疗药物（direct acting antivirals，DAAs）为基础的抗丙肝方案的临床应用取得了显著效果，但也有排斥反应发生的风险，因此，本研究从药理学角度总结DAAs 与免疫抑制剂的相互作用以指导临床用药。

1 新型直接抗HCV 药物的药理特点与剂型特点

HCV 是一种包膜病毒，最终裂解为2 个包膜蛋白（E1 和E2）和7 个非结构蛋白，包括2 个产生病毒粒子的蛋白（p7 和NS2）和5 个形成细胞质病毒复制复合物的蛋白（NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）［1］。DAAs 的作用靶点主要在这些非结构蛋白上，其中NS2 和NS4B 在HCV 生命周期中的作用尚不明确，因此，DAAs 根据其作用靶点主要分为NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5B RNA 聚合酶抑制剂和NS5A 抑制剂3 大类。

1.1 NS3/4A 蛋白酶抑制剂：NS3 是关键的病毒蛋白酶，负责下游区多肽的加工，包括 NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A 和 NS5A/NS5B 连 接 蛋 白的剪切，其蛋白酶活性依赖NS4A 作为辅因子［1］。NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂可通过抑制NS3 的蛋白酶活性及其辅因子NS4A 活性，干扰下游区多肽的剪切，导致非结构蛋白合成障碍［2］。NS3/4A 蛋白酶抑制剂是抗HCV 感染的第一类DAAs 药物，代表药物包括特拉匹韦（telaprevir）、波普瑞韦（boceprevir）、西美瑞韦（simeprevir）、伐尼瑞韦（vaniprevir）、帕利瑞韦（paritaprevir）、阿舒瑞韦（asunaprevir）、格佐匹韦（grazoprevir）、格拉卡匹韦（glecaprevir）和伏西瑞韦（voxilaprevir）［1，3］，见表 1。

1.1.1 特拉匹韦（telaprevir，TVR）：特拉匹韦是第一代NS3/4A 蛋白酶抑制剂，已被批准用于与干扰素和利巴韦林联合治疗基因1 型HCV。特拉匹韦口服后主要经小肠吸收，给药后4 ～ 5 h 血药浓度达到峰值，食物可增加其吸收。特拉匹韦进入血循环后59% ～76%与血浆蛋白结合，主要与α1 酸性糖蛋白和白蛋白结合。在肝内被广泛代谢，主要经CYP3A4 代谢，单次给药平均消除半衰期为4 ～ 4.7 h，达稳态后半衰期约 9 ～ 11 h。同时，特拉匹韦是 P- glycoprotein（P-gp）的底物［4］。

1.1.2 波普瑞韦（boceprevir，BOC）：波普瑞韦亦是第一代NS3/4A 蛋白酶抑制剂，被批准用于与聚乙二醇干扰素α 和利巴韦林联合治疗基因1 型HCV感染。波普瑞韦口服后平均2 h 血药浓度达到峰值，食物可增加其吸收。波普瑞韦血浆蛋白结合率约75%。波普瑞韦主要经醛固酮还原酶代谢，少部分经CYP3A4/5代谢。波普瑞韦主要经粪便消除 （79%），平均半衰期约 3.4 h［5］。

1.1.3 西美瑞韦（simeprevir）：西美瑞韦是第二代NS3/4A 蛋白酶抑制剂，已被批准用于与NS5B 抑制剂索非布韦（sofosbuvir，SOF）联合治疗基因1 型HCV 感染或与聚乙二醇干扰素α 和利巴韦林联合治疗基因1 型或4 型HCV 感染。西美瑞韦口服绝对生物利用度62%，服药4 ～ 6 h 血药浓度达到峰值，食物可增加其吸收。西美瑞韦是P-gp 的底物。西美瑞韦蛋白结合率高（＞99.9%），主要与白蛋白结合，少部分与α1 酸性糖蛋白结合。西美瑞韦主要在肝内经CYP3A 代谢，经胆汁排泄，末端消除半衰期约10 ～ 13 h。西美瑞韦是CYP3A 轻度抑制剂，可轻度抑制CYP1A2 活性和肠道CYP3A4 活性，但不影响肝CYP3A4 活性，不影响CYP2C9、CYP2C19或 CYP2D6［6］。

1.1.4 帕利瑞韦（paritaprevir）：帕利瑞韦与NS5A抑制剂奥比他韦（ombitasvir）和人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂利托那韦组成复方制剂，用于基因4 型HCV 的治疗。该复方制剂口服后，约4 ～ 5 h 3 种成分血药浓度达到峰值，帕利瑞韦绝对生物利用度为52.6%，食物可增加其吸收。帕利瑞韦血浆蛋白结合率约为97% ～ 98.6%，帕利瑞韦主要经CYP3A4 代谢，少部分经CYP3A5 代谢。帕利瑞韦主要经粪便排泄，平均半衰期约5.5 h［7］。

表1 新型直接抗HCV 药物（direct-acting antivirals，DAAs）的代表药物汇总

1.1.5 阿舒瑞韦（asunaprevir）：阿舒瑞韦目前已被批准与NS5A 抑制剂达拉他韦（daclatasvir）联用于治疗基因1b 型CMV。阿舒瑞韦口服后1 ～ 4 h 达到血浆峰浓度，其是P-gp 底物，口服绝对生物利用度仅为9.3%。阿舒瑞韦血浆蛋白结合率大于99%，主要经CYP3A 代谢，经粪便排泄，末端消除半衰期为 17 ～ 23 h［8］。

1.1.6 格佐匹韦（grazoprevir）：格佐匹韦与NS5A抑制剂艾尔巴韦（elbasvir）组成的复方制剂，已被批准用于基因1 型或4 型HCV 的治疗。该药口服后，格佐匹韦平均2 h 达到血浆峰浓度，口服绝对生物利用度为27%。格佐匹韦血浆蛋白结合率大于98.8%。格佐匹韦主要经CYP3A 代谢，经粪便排泄，末端消除半衰期约为31 h［9］。

1.1.7 格拉卡匹韦（glecaprevir）：格拉卡匹韦与NS5A 抑制剂哌仑他韦（pibrentasvir）组成的复方制剂，已被批准用于基因1 型、2 型、3 型、4 型、5 型或6 型HCV 的治疗。该复方制剂口服后约5 h血药浓度达到峰值，食物可增加其吸收。格拉卡匹韦与哌仑他韦的血浆蛋白结合率分别为97.5%和99.9%。格拉卡匹韦主要经CYP3A 代谢，哌仑他韦不被代谢，均经粪便排泄。格拉卡匹韦与哌仑他韦的半衰期分别为 6 h 和 13 h［10］。

1.1.8 伏西瑞韦（voxilaprevir）：伏西瑞韦与NS5B抑制剂索非布韦、NS5A 抑制剂韦帕他韦（velpatasvir）组成的复方制剂，已被批准用于基因1 型、2 型、3 型、4 型、5 型或6 型HCV 的治疗。该复方制剂口服后，伏西瑞韦在4 h 血药浓度达到峰值，食物可增加其吸收。伏西瑞韦血浆蛋白结合率＞99%。伏西瑞韦主要经CYP3A4 代谢，经胆汁排泄，消除半衰期约33 h［11］。

1.2 NS5A 抑制剂：NS5A 是一种膜结合RNA 结合蛋白，在调控HCV 病毒复制和组装过程中发挥重要作用［1］。主要通过以下机制：① 抑制肝细胞内磷酸化反应而抑制HCV RNA 复制；② 干扰HCV 病毒体组装过程；③ 抑制HCV 病毒体释放［12］。研究发现NS5A 抑制剂对所有基因型HCV 均有效，且耐药屏障低至中等。NS5A 抑制剂代表药物包括雷迪帕韦（ledipasvir）、奥比他韦（ombitasvir）、达拉他韦（daclatasvir）、艾尔巴韦（elbasvir）、韦帕他韦（velpatasvir）、哌仑他韦（pibrentasvir）等，见表1。NS5A 抑制剂通常不单独应用，而是与其他类DAAs联合应用［13］。

1.2.1 雷迪帕韦（ledipasvir，LDV）：雷迪帕韦与索非布韦（sofosbuvir，SOF）组成的复方制剂，目前已被批准用于基因1 型HCV 的治疗。该药口服后4 ～ 4.5 h 雷迪帕韦血药浓度达到峰值，雷迪帕韦血浆蛋白结合率＞99.8%。雷迪帕韦的代谢机制尚不明确，不经CYP450 酶代谢，主要以原形经粪便排泄，末端消除半衰期平均47 h［14］。

1.2.2 奥比他韦（ombitasvir）：奥比他韦与帕利瑞韦和利托那韦组成复方制剂，用于基因4 型HCV 的治疗，如“1.1.4 帕利瑞韦”所述。奥比他韦绝对生物利用度为48.1%，食物可增加其吸收，血浆蛋白结合率约为99.9%。奥比他韦经酰胺水解作用代谢，消除半衰期约 21 ～ 25 h［15］。

1.2.3 达拉他韦（daclatasvir）：达拉他韦被批准与其他药物联合用于治疗CMV 感染，不得作为单药治疗。达拉他韦片口服后，1 ～ 2 h 达到血浆峰浓度，其血浆蛋白结合率约99%。达拉他韦主要经CYP3A4 代谢，经粪便排泄，末端消除半衰期为12 ～ 15 h［16］。

1.2.4 艾尔巴韦（elbasvir）：艾尔巴韦与格佐匹韦组成的复方制剂，已被批准用于基因1 型或4 型HCV的治疗，如“1.1.6 格佐匹韦”所述。该药口服后，艾尔巴韦平均3 h 达到血浆峰浓度，口服绝对生物利用度为32%，血浆蛋白结合率＞99.9%。艾尔巴韦主要经CYP3A 代谢，经粪便排泄，末端消除半衰期约为 24 h［17］。

1.2.5 韦帕他韦（velpatasvir）：韦帕他韦与伏西瑞韦、索非布韦组成的复方制剂，已被批准用于基因1 型、2 型、3 型、4 型、5 型 或 6 型 HCV 的 治 疗，如“1.1.8 伏西瑞韦”所述。该复方制剂口服后，韦帕他韦在4 h 血药浓度达到峰值，食物可增加其吸收。韦帕他韦血浆蛋白结合率＞99%。韦帕他韦主要经 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 代谢，经胆汁排泄，消除半衰期约 17 h［18］。

1.2.6 哌仑他韦（pibrentasvir）：哌仑他韦与格拉卡匹韦组成的复方制剂，已被批准用于基因1型、2型、3型、4 型、5 型或6 型HCV 的治疗，如“1.1.7 格拉卡匹韦”所述。哌仑他韦的血浆蛋白结合率为99.9%，哌仑他韦不被代谢，经粪便排泄，半衰期为13 h［19］。

1.3 NS5B 抑 制 剂 ：NS5B 是 一 种 病 毒 RNA 依 赖性的RNA 聚合酶，是病毒复制中的催化核心［1］。NS5B 抑制剂包括核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。核苷类抑制剂结构与天然核苷酸相似，当其插入正在延伸的RNA 链后，会抑制NS5B 聚合酶活性，导致RNA 复制提前终止。非核苷类抑制剂则通过与NS5B 活性区外的别构酶位点相结合间接抑制NS5B的聚合酶活性［20］。核苷类抑制剂代表药物为索非布韦（sofosbuvir），非核苷类抑制剂代表药物为达塞布韦（dasabuvir）。此外还有一些正在研发中NS5B 抑制剂，具体见表1。

1.3.1 索非布韦（sofosbuvir）：索非布韦，亦称索磷布韦，目前有单独的索非布韦制剂上市，也有索非布韦与其他抗丙肝病毒药物组成的复方制剂上市。索非布韦片剂可用于基因1 型、2 型、3 型或4 型HCV 的治疗。索非布韦口服后0.5 ～ 2 h 血药浓度达到峰值，蛋白结合率约61% ～ 65%。索非布韦在肝内经组织蛋白酶或羧酸酯酶催化广泛代谢为活性产物GS-461203，随后经脱磷酸作用形成非活性成分GS-331007，最后经肾脏排泄［21］。

1.3.2 达塞布韦（dasabuvir）：达塞布韦与奥比他韦、帕利瑞韦和利托那韦联合用于基因1a 和1b 型HCV的治疗。达塞布韦口服4 ～ 5 h 后血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率＞99.5%。主要经CYP2C8 代谢形成活性代谢产物M1，小部分经CYP3A 代谢，M1 主要经胆汁直接排泄而清除，达塞布韦平均血浆半衰期约 6 h［22］。

2 新型直接抗HCV 药物与免疫抑制剂之间的相互作用

药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时，在机体因素（药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等)的参与下，药物因彼此之间交互作用而发生的药动学或 （和)药效学的变化，临床表现为药效学增加和（或)不良反应加重，也可表现为药效减弱和（或）不良反应减轻［23］。发生相互作用的两种或多种药物可以不同时共存于机体内，若一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制作用较持久， 即使停用此种药物后，机体恢复该酶活性仍需要一定时间。如果在恢复期内使用此酶的底物，也可以产生DDI［24］。

肝移植术后常用的免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）他克莫司和环孢素、哺乳动物雷帕霉素靶点（ mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂西罗莫司和伊维莫司、抗增殖药霉酚酸酯和霉酚酸、抗代谢药硫唑嘌呤。他克莫司主要经CYP3A4 代谢，少部分经CYP3A5代谢。环孢素亦主要经CYP3A4 代谢，同时是CYP3A 和OATP1B 的抑制剂。环孢素是P-gp 的底物和抑制剂。西罗莫司和依维莫司都是CYP3A4 和P-gp 的底物。霉酚酸酯和霉酚酸主要经葡萄糖醛酸转化酶代谢。硫唑嘌呤在体内主要经过巯嘌呤甲基转移酶和黄嘌呤氧化酶催化代谢。

现将新型直接抗HCV 药物与常用免疫抑制剂之间的相互作用总结如表2 所示。

表2 新型直接抗HCV 药物与免疫抑制剂的相互作用

综上所述，丙型肝炎相关肝病患者肝移植术后接受DAAs 方案抗病毒治疗时，即使和免疫抑制剂存在潜在的DDI，只要进行合理的监测和管理，仍然是安全有效的。