回顾性分析他克莫司在重症肌无力患者中的应用

王钟情，张立波，刘潺潺,2

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病，其发病率呈逐渐上升趋势[1]。MG的发病年龄呈双峰分布，女性通常在20至30岁发病，而男性多在50岁后发病。MG的症状呈波动性，可表现为肢体肌肉无力、上睑下垂，也可伴有咀嚼和吞咽困难。MG的主要治疗方法包括应用免疫抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇，手术切除胸腺等，急性期可采用免疫球蛋白或血浆置换。免疫抑制一般使用糖皮质激素，也可使用其它如硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤等。糖皮质激素副作用较大，硫唑嘌呤会导致肝肾功能损伤、骨髓抑制等。目前国外研究认为他克莫司的副作用相对较小，可替代硫唑嘌呤[2]。

他克莫司是抗器官移植排斥反应的钙调磷酸酶抑制剂，具有良好的吸收性和生物利用度，大约99%药物和蛋白结合，并通过细胞色素P450代谢，主要由粪便排泄。他克莫司的副作用包括高血压、头痛、震颤、肾功能损害、血糖增高、腹泻、恶性肿瘤（如淋巴瘤和皮肤病）和感染的风险增加，但降低使用剂量可以避免上述不良反应，且仍然对MG有效[3]。

日本的研究多认为，与硫唑嘌呤相比，他克莫司起效时间更短、疗效更好，但是欧美的研究持不同观点[1]。因此，本研究开展通过对中国人群的回顾性分析，比较他克莫司和硫唑嘌呤对MG的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年4月至2016年7月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的MG确诊患者。诊断依据：波动性骨骼肌无力，新斯的明试验（+），重复神经刺激（+）。本研究遵守赫尔辛基宣言并通过医院伦理委员会批准（批准号：IRB ID20130107）。

1.2 方法

收集患者临床资料，包括年龄、性别、病程、治疗方案。治疗方案包括胸腺切除术、胆碱酯酶抑制剂、激素和免疫抑制剂。根据美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）评分对MG进行分类。采用MGFA的干预后状态量表（post intervention status，PIS）评价治疗效果[4]。以完全稳定缓解（complete stable remission，CSR）作为最优结局；其定义为患者无MG症状和体征，而且无需任何治疗至少1年，经仔细检查无任何肌肉无力，除外孤立的眼睑闭合无力[4]。他克莫司剂量为3～4 mg/d，监测血药浓度，根据临床症状调药。病程定义为该患者首发MG症状的时间。达到CSR的时间定义为在随访8年间达到CSR的病程，随访期间再次出现MG症状则归为其他结局。副作用的对比采用在6个月内出现的副作用资料。失访患者剔除。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验，非正态分布采用U检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；对达到CSR的患者作单因素分析采用Kaplan-Meier法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入使用了免疫抑制剂并完成随访的MG患者290例，其中使用硫唑嘌呤212例，纳入硫唑嘌呤组，使用他克莫司78例，纳入他克莫司组。比较2组的临床数据结果显示，初治患者选择硫唑嘌呤较多（P=0.023）；他克莫司组发病年龄＞50岁的患者比例更多（P=0.012），联合使用激素的患者比例更低（P=0.022），达到CSR的时间更短（P=0.018），但2组内最终达到CSR的患者比例没有区别（P=0.113），见表1，图1。

3 讨论

MG治疗主要是以类固醇激素和胆碱酯酶抑制剂为主，但部分患者效果不佳或者不能长期耐受激素的副作用，这时采用免疫抑制剂是合理的。他克莫司主要用于器官移植的抗排斥反应，目前国内外在治疗MG时的剂量都是3 mg左右[1,5,6]，以减少其副作用。他克莫司是通过抑制钙调神经磷酸酶信号的传导，从而影响T细胞的功能。但它可能增加感染风险，引起葡萄糖耐量异常[7]。

表1硫唑嘌呤组和他克莫司组的临床特点比较[例(%)或±s]

表1硫唑嘌呤组和他克莫司组的临床特点比较[例(%)或±s]

注：“药物缓解”：患者接受治疗时无MG症状和体征至少1年，接受胆碱酯酶抑制剂治疗（提示存在肌肉无力）除外。“轻微症状”：患者无明显功能缺损症状，但部分肌肉可有一定程度的无力表现。“没有变化”：与治疗前相比，临床症状和治疗所需药物无显著变化。“加重”：与治疗前相比，临床症状显著加重或治疗所需药物剂量显著增加。“恶化”：患者曾经达到CSR、药物缓解或轻微症状，但随后再次出现临床症状。

?

图1 2组患者达到CSR的病程比较

国外主要是日本对他克莫司治疗MG研究较多，认为比硫唑嘌呤有更好的效果[8]。特别适合80岁以上的老人[8]、小孩和难治眼肌型[9]。在本研究中，2组患者在性别、病程、乙酰胆碱抗体阳性、胸腺手术史、MGFA分级、胸腺瘤等方面差异没有统计学意义。但发病时年龄≤50岁的患者多使用硫唑嘌呤，而＞50岁的患者可能合并其它疾病如贫血、白细胞减少、肝肾功能不全而选择他克莫司的比例较高。晚发型MG优先选择他克莫司，这和日本的研究结果一致[10]。

本研究显示硫唑嘌呤组同时使用激素的患者较用他克莫司组多。日本的研究认为主要是因为他克莫司能减少激素的使用[8]。但欧美的研究并没有肯定这个结果[1]。

相对于硫唑嘌呤，他克莫司起效快，平均（28±4）月达到CSR状态，但是达到CSR患者数量和比例差异没有统计学意义。因此，对于部分学者认为的他克莫司比硫唑嘌呤有更好的疗效，可能是因为随访时间太短所致。

从副作用上来说，硫唑嘌呤组出现白细胞下降的患者比例更高，他克莫司相对安全。2种药物的肝功能损害差异没有统计学意义。但是他克莫司的价格高，从而也限制了使用。

本研究为回顾性研究，结论与日本相关研究类似[10]，但存在一定偏倚，比如2组的CSR差异无统计学意义，与基线本身可能存在一定关联，与人种是否有关，有待于多中心大样本的研究。

综上所述，本研究结果显示，对MG患者特别是危重患者早期使用他克莫司比硫唑嘌呤起效更快，待病情稳定后可考虑更换为价格相对便宜的硫唑嘌呤。相比与硫唑嘌呤，他克莫司治疗时骨髓抑制发生更少，有条件的情况下推荐使用。由于MG属于少见病，积极参与国际多中心的研究有助于我们更深入的了解他克莫司。